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Knockouts entre nosotros

Los días 27 y 27 de septiembre se celebró Naukas 2014.

Os dejo mi participación en dichas jornadas, en la que hablé de organismos knockout y de lo que actualmente sabemos de esta condición en humanos.

http://www.eitb.tv/es/video/naukas–bilbao-2014/3803756527001/3811609535001/ana-aguirre/

 

Movimientos Espejo: ¿Un exceso de simetría?

En Biología hablar de simetría es sinónimo de equilibrio, evolución y orden. Efectivamente, los organismos pluricelulares son simétricos y esta característica permite ordenar de manera sencilla la aparición de diferentes tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario.

Los mamíferos somos un ejemplo de simetría, concretamente de simetría bilateral: en las etapas tempranas del desarrollo embrionario se determina el eje antero-posterior, es decir, dónde estará la cabeza y dónde la cola y una vez adoptada esa decisión, en términos celulares, el resto de estructuras y de órganos se distribuirán de acuerdo con ese plano o eje central.

Aunque la determinación del eje antero-posterior es clave para definir las diferentes zonas, órganos y tejidos del embrión y, por tanto, del adulto, hablar de simetría no significa que los laterales de los organismos sean idénticos. De hecho, en humanos tenemos varias muestras de simetría relativa: hígado, corazón, vesícula, etc. son órganos cuya posición no se ajusta estrictamente a la simetría bilateral. Además, existe asimetría incluso en estructuras aparentemente simétricas: la mayor parte de las mujeres tenemos la mama izquierda considerablemente más grande que la derecha. Hasta el rostro es asimétrico y por eso preferimos un perfil de nuestra cara a otro!

En el cerebro también existe asimetría funcional. Por ejemplo, en personas diestras, el hemisferio izquierdo (que controla las extremidades de la derecha) es predominante, mientras que en personas zurdas es el hemisferio derecho el que predomina. Esta parcelación lateral del cerebro en relación al control de las extremidades nos permite realizar actos diferentes con una y otra mano; por ejemplo, podemos sujetar un vaso con una mano mientras con la otra cogemos una aceituna.

Este sencillo acto en el que cada mano realiza una actividad diferente es, sin embargo, casi imposible para algunas personas: hay adultos y niños que tienen dificultades para realizar movimientos diferentes con cada mano porque el movimiento de una mano es seguido especularmente por la otra.

Esta condición se denomina Movimientos en Espejo (en inglés Mirror Movements o MM) y parece que está causada por un insuficiente desarrollo del cuerpo calloso del cerebro, lo cual limitaría la activación de la corteza sensorio-motora a un único hemisferio.

http://youtu.be/TbmWj-yuaqc

MM es relativamente frecuente en bebés y en niños, pero habitualmente desaparece a partir de los 10 años cuando el cerebro ha completado su desarrollo. No obstante hay algunos casos en los que el movimiento involuntario de la misma parte del cuerpo, pero en el lateral opuesto, permanece durante la edad adulta. Algunos de ellos, además, suceden en familias, por lo que se ha postulado que esta condición podría ser consecuencia de alguna alteración genética.

El artículo de Peng y Charron publicado en Curr Opin Neurobiol en el 2013, realiza una revisión sobre los trabajos que se han realizado en humanos y en ratones sobre esta rara condición, en un intento de identificar los genes responsables. Los datos apuntan a que el trastorno podría ser genéticamente heterogéneo y estar causado por una variedad de alteraciones en diversos genes implicados en el control motor. Dos son, de momento, los genes candidatos: DCC, RAD51.

La implicación del gen DCC se ha postulado porque se han encontrado mutaciones en este gen en 3 familias con MM (una francesa, otra canadiense y otra de origen iraní e italiano). En estas familias, el trastorno presenta una herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. Las mutaciones identificadas en este gen son distintas en las 3 familias, pero en todos los casos la proteína que se obtiene a partir del alelo mutado es más corta que la proteína normal y funcionalmente deficiente.

La participación en MM del gen RAD51 se ha propuesto a partir de un estudio con otras 2 familias con el trastorno (una alemana y otra francesa). En estos casos MM también se hereda como un caracter autosómico y dominante, pero el análisis de la secuecia del gen DCC en las personas afectadas indicaba que no presentaban mutaciones en este gen, aunque sí las mostraban en el gen RAD51. Las mutaciones detectadas en RAD51 no modifican la secuencia de la proteína (como ocurre en el caso de DCC), pero son la causa de que se sintetice una cantidad insuficiente de proteína RAD51 en relación con la que se produce a partir del alelo normal.

Quizás la simetría no sea una condición siempre deseable!

Especialmente si se aspira a ser un gran pianista!

Peng J, Charron F. Lateralization of motor control in the human nervous system: genetics of mirror movements. Curr Opin Neurobiol. 2013 Feb; 23(1):109-18

 

Esta entrada Participa en la XXIX Edición del Carnaval de Biología que organiza ::ZTFNews

 

El genoma de los Neandertales está en nosotros

Los Homo sapiens y los Neandertales comparten un ancestro común que probablemente vivió en África hace más de medio millón de años. Según el relato que se ha construido a partir de diferentes tipos de evidencias, los antepasados de los Neandertales se habrían trasladado desde África hacia Europa y Asia, mientras que el linaje humano moderno inicialmente se habría quedado en África. Más tarde, hace menos de 100.000 años, algunos humanos modernos habrían comenzado a salir desde África y en su expansión habrían coincidido con los neandertales que ocupaban desde Europa Occidental hasta Siberia. Según la información actual, esta coincidencia geográfica probablemente no duró demasiado tiempo porque pocos miles de años después de su “encuentro”, los Neandertales se extinguieron.

Durante muchos años los expertos en el tema defendieron que los encuentros entre Neandertales y humanos no habrían sido biológicamente relevantes  porque no habrían dejado descendencia. Sin embargo, de acuerdo con recientes trabajos basados en el estudio del DNA, el relato de ese encuentro ha cambiado: ahora se defiende que los Neandertales y los humanos sí se aparearon y dejaron descendencia fértil, y que los humanos actuales no africanos somos fruto de esa “relación”. Esta es la explicación más plausible al hecho de que alrededor del 2 % del genoma de las personas actuales que descendemos de poblaciones europeas, asiáticas y de otras poblaciones no africanas, es de origen Neandertal.

Dos trabajos que han sido publicados de manera simultánea, profundizan en las similitudes y diferencias que existen entre los genomas de Neandertales y de humanos actuales. Los dos equipos de investigación que los han realizado han desarrollado estrategias de estudio y herramientas informáticas distintas, pero llamativamente sus conclusiones son bastante coincidentes.

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Secuenciado el genoma de un hombre que vivió hace 7.000 años

Esqueleto de La Braña 1

Un trabajo dirigido por Carles Lalueza-Fox, del Insitut de Biologia Evolutiva de Barcelona, y que ha sido publicado el 26 de Enero del 2014 en la revista Nature, ha obtenido la secuencia completa del genoma de un varón que vivió hace aproximadamente 7.000 años. El genoma se ha obtenido a partir de unos restos óseos, en bastante buen estado de conservación, que se encontraron en el año 2006 en una cueva de la zona de La Braña-Arintero (León), en la Cordillera Cantábrica, a 1.500 metros de altitud. De acuerdo con la datación (hace entre 7.940 y 7.690 años), los restos corresponderían a un individuo del Mesolítico, es decir, uno de los cazadores-recolectores que ocupaban Europa en ese período, antes de la expansión de la agricultura y de la ganadería propias del Neolítico.

El análisis de este genoma “pre-agrícola” ha dado algunas sorpresas: se han encontrado alelos ancestrales en algunos de los genes implicados en la pigmentación de la piel, sugiriendo que quizás la piel clara de los europeos modernos no era una característica extendida en las poblaciones europeas del mesolítico. El equipo de Lalueza-Fox ha detectado además la presencia de variantes genéticas que en europeos actuales se han asociado a resistencias a ciertos patógenos, sugiriendo que estas características adaptativas podrían estar ya presentes en el genoma de los cazadores-recolectores.

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Evolución de las poblaciones humanas en el sur de Europa: pieles más claras y melanoma. ¿Dos caras de la misma moneda?

Cuando se trata de explicar el origen del hombre moderno, la hipótesis que más adeptos presenta es que su origen está en África. Según esta hipótesis, la evolución desde Homo sapiens arcáico a Homo sapiens moderno habría sucedido en África y una subpoblación de estos humanos modernos habría abandonado el continente africano y reemplazado las poblaciones humanas más arcáicas existentes en Eurasia (neandertales y Homo erectus). Este reemplazamiento puedo no haber sido total, ya que se ha detectado que los no-Africanos compartimos entre un  1-4% de nuestro ADN con el Neandertal, y los Melanesios, además, entre un 4-6% adicional con otras poblaciones arcáicas denominadas homínidos de Denisova.

Esta hipótesis sobre el origen africano del hombre moderno está soportada por evidencias de tipo diverso, entre ellas, las obtenidas a partir del análisis de la información genética: las poblaciones actuales más diversas son las poblaciones africanas, lo cual lleva a pensar que éstas son también las más antiguas y el origen del resto de poblaciones actuales.

Ciertamente, la mayor parte de los estudios genéticos que analizan la variabilidad del DNA mitocondrial ydel DNA nuclear están de acuerdo con la mayor diversidad genética de las poblaciones africanas, pero se han detectado algunas excepciones que son especialmente interesantes. Una de ellas tiene que ver con la diversidad en la secuencia codificante de un gen que está implicado en la síntesis del pigmento de la piel (la melanina): se sabe que el principal gen responsable de la síntesis de melanina (el gen MC1R) presenta mayor diversidad genética en las poblaciones humanas de Eurasia que en las de África.

El trabajo realizado por investigadores españoles y dirigido por el profesor de la UPV/EHU Santos Alonso, que ha sido publicado en la revista Molecular Biology and Evolution, propone una explicación a esta “rareza” genética. De acuerdo con los análisis de re-secuenciación del gen MC1R, realizados sobre 1.217 muestras de individuos españoles sanos, la mayor parte de los alelos mutados detectados aparecen en muy baja frecuencia, lo cual es atribuido al efecto  de la selección purificadora que tendería a eliminar alelos mutantes en este gen. El mismo efecto puede ser detectado en otras poblaciones del sur de Europa y en poblaciones Africanas (datos del proyecto 1.000 Genomas). Sin embargo, el efecto de la selección purificadora, no es tan marcado cuando se analizan poblaciones del norte de Europa (Proyecto 1.000 Genomas).

Aunque ela selección purificadora en las poblaciones españolas tiende a eliminar alelos mutados en este gen, llama la atención la elevada frecuencia relativa que presenta la mutación V60L (una mutacióndel gen MC1R que está asociada a la presencia de pieles y cabellos de color claro.

El grupo de Santos Alonso ha estudiado la distribución de esta mutación según la provincia de origen de los individuos españoles analizados y han detectado que cuando se comparan las poblaciones que presentan valores extremos en la distribución de radiación UV-B anual recibida, existen diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de este alelo V60L. En este sentido, existe una correlación inversa entre la frecuencia de este alelo V60L y la dosis de radiación UV-B que reciben anualmente esas poblaciones (a mayor dosis de UV-B, menor frecuencia del alelo V60L, y viceversa).

La alta frecuencia general de la mutación V60L, sugiere que en estas poblaciones esta mutación presenta alguna ventaja selectiva. De hecho, los autores demuestran mediante métodos bioinformáticos que V60L ha sido favorecida por la selección natural en las poblaciones analizadas. El motivo de esta selección a favor de la mutación es desconocido. No obstante, los autores indican que, aunque no era ese el objetivo del estudio, no pueden descartar que la causa esté relacionada con una mayor facilidad para la síntesis de la Vitamina D en poblaciones de reducida irradiación solar, tal y como proponían hipótesis anteriores.

Paradójicamente, los autores han detectado que V60L aparece también más frecuentemente en melanomas (analizada en 127 nuevos casos adicionales a los 354 casos de melanoma cuya análisis del gen MC1R ya habían publicado previamente) que en población sana, lo cual sugiere que V60L es una mutación que incrementa el riesgo de padecer melanoma.

La explicación que proponen los autores a estas dos observaciones aparentemente contradictorias es que, si bien la despigmentación produjo un efecto favorable que ayudó a sobrevivir a nuestra especie en un nuevo contexto geográfico, tuvo consecuencias negativas en forma de un mayor riesgo de padecer melanoma; no obstante, como el melanoma es una enfermedad típica de la edad post-reproductiva, no tiene efecto  a nivel de la selección natural.

Este ejemplo nos recuerda que la evolución está orientada a maximizar nuestra reproducción y supervivencia como especie y no nuestra longevidad.

Nota: Esta entrada cuenta con aportaciones y comentarios realizados por el investigador Santos Alonso, director del trabajo.

Referencia:

Martínez-Cadenas C, López S, Ribas G, Flores C, García O, Sevilla A, Smith-Zubiaga I, Ibarrola-Villaba M, Pino-Yanes MD, Gardeazabal J, Boyano D, García de Galdeano A, Izagirre N, de la Rúa C, Alonso S. (2013) Simultaneous Purifying Selection on the Ancestral MC1R Allele and Positive Selection on the Melanoma-Risk Allele V60L in South Europeans. Mol Biol Evol. Oct 10

 

 

El Atlas del Genoma del Cáncer

El proyecto de secuenciación del genoma humano (PGH) fue un ejemplo de lo que se ha denominado investigación de genomas a gran escala y que permite avanzar en el conocimiento de cómo funcionan las células y los organismos.

Después del PGH, otros grandes esfuerzos colaborativos han permitido continuar investigando sobre el genoma humano, analizando, por ejemplo, su variabilidad (Proyecto 1.000 genomas), el control de la expresión de los genes en diferentes tejidos (ENCODE), la relación que se establece entre proteínas dentro y entre células (Human Proteome Project), los genes que intervienen en el desarrollo y funcionamiento del cerebro humano (Human Brain Project), etc.

El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) es otro de esos macro-proyectos que se abordan de manera coordinada. En este caso se trata de comprender las bases moleculares del cáncer, analizando la secuencia del genoma de diversos tipos de células cancerosas.

En la publicación del 17 de octubre de 2013 de la revista Nature se han presentado los resultados correspondientes a la presencia de mutaciones puntuales y de pequeñas inserciones o deleciones en 3.281 tumores procedentes de 12 tipos distintos de cáncer. Los resultados indican que  no hay muchos genes mutados significativamente en las células de cada tumor. Sin embargo, si se comparan los genomas de diferentes tipos de tumores, se observa que los genes que presentan mutaciones significativas son de muy diversa condición y función.

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¿Cómo evita envejecer el ratopín?

La rata topo desnuda o ratopín (Heterocephalus glaber) es un extraño y extraordinario roedor que vive bajo tierra en la zona de Somalia y Etiopía.

Además de carecer de pelo, lo cual les confiere un aspecto bastante peculiar, este pequeño animal que se alimenta de tubérculos, presenta características biológicas tremendamente interesantes:

1.- es excepcionalmente longevo: vive unos 30 años,  lo cual llama la atención si lo comparamos, por ejemplo, con la vida de una rata (1-3 años)

2.- como algunos insectos, se organiza en castas: en cada grupo hay trabajadores y trabajadoras que se dedican a realizar los túneles y que son estériles, y una reina y unos pocos machos que son los únicos que se reproducen

3.- son resistentes al cáncer espontáneo y a los tumores inducidos

4.- son insensibles a ciertos tipos de dolor

5.- son resistentes a la ausencia de oxígeno y a niveles tóxicos de CO2

Un trabajo publicado on-line en la revista PNAS el 30 de septiembre del 2013 y que ha sido realizado por un grupo de investigación de la Universidad de Rochester (Nueva York), cree haber dado con las claves de su longevidad y de su resistencia a los tumores: una estructura única en su rRNA 28S que contribuiría a la fidelidad del proceso de traducción y, en suma, a que dispongan de un proteoma muy estable y sin proteínas aberrantes.

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Imposible recuperar DNA del ámbar

Todos recordamos el argumento inicial de la película Jurassic Park: la re-creación de los dinosaurios utilizando DNA de antiguos dinosaurios y aplicando las metodologías de la técnica de clonación. La clave del proceso estaba en utilizar DNA de dinosaurios que se hubiese preservado del paso del tiempo. En la película, la fuente del DNA estaba en la sangre de mosquitos prehistóricos fosilizados en ámbar que en el jurásico se habían alimentado de sangre de dinosaurios. Una pequeña cantidad de DNA era suficiente ya que para reconstruir el genoma completo se utilizaba la técnica de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR).

Ahora, un artículo publicado en septiembre del 2013 en la revista PLOS ONE demuestra que todo esto no es más que un guión de película ya que el DNA no se conserva en el ámbar.

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Reprogramación celular “in vivo”. Un nuevo avance hacia la medicina regenerativa

Un trabajo realizado íntegramente por investigadores del CNIO y que ha sido dirigido por Manuel Serrano, ha conseguido, reprogramar células adultas de un ratón y generar células madre pluripotentes inducidas (células iPS) in vivo.

El trabajo, que ha sido publicado el día 11 de septiembre en la revista Nature, concluye que la reprogramación celular in vivo es posible y confiere a las células propiedades de totipotencialidad que no se encuentran ni en las células iPS conseguidas hasta ahora in vitro, ni en las células madre embrionarias (células ES). Los autores consideran que este descubrimiento puede ser relevante para la aplicación de la reprogramación celular en la medicina regenerativa.

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Sombras de sospecha en la obtención de células madre humanas embrionarias (otra vez)

Parece que la obtención de células madre embrionarias humanas es un asunto que atrae problemas. Hace 8 años, asistimos al fraude que cometió  el surcoreano Hwang Woo-Suk cuando se comprobó la falsedad de los resultados que había incluido en dos artículos que habían sido publicados en la revista Science en 2004 y 2005. Ahora, el trabajo dirigido por Shoukhrat Mitalipov, que ha sido publicado en la versión online de la revista Cell hace solo unos días y que fue motivo de una entrada en este blog, vuelve a atraer críticas y siembra dudas sobre algunos de sus resultados.

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