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La duplicación del gen SRGAP2 nos hizo (más) humanos

Desde hace muchos años, investigadores de todo el mundo intentan encontrar diferencias en el genoma de primates no humanos respecto al de humanos, que permitan comprender lo que nos diferencia de ellos. Hasta el momento, la manera principal de realizar esas comparaciones consistía en la búsqueda de cambios en la secuencia de nucleótidos (mutaciones puntuales). No obstante, desde hace varios años, se vienen ya realizando algunos trabajos de comparación centrados en la aparición de duplicaciones parciales o completas de genes. Hasta el momento se han encontrado 23 genes que aparecen duplicados en humanos pero no en otros primates. Uno de ellos, el gen SRGAP2, ha sido objeto de dos publicaciones que han aparecido en la revista Cell el 3 de Mayo de 2012.  El gen SRGAP2 se expresa en el cerebro y su función está relacionada con el desarrollo del neocortex. Según las investigaciones ahora publicadas, las duplicaciones en este gen  sucedieron en diferentes momentos de la evolución de los homínidos y podrían estar relacionadas con la capacidad del cerebro humano de generar más conexiones neuronales y, por tanto, de alcanzar una mayor complejidad que quizás le permitiese adquirir mayores capacidades cognitivas.

 

El primero de los trabajos ha sido dirigido por Evan Eichler, de la Universidad de Washington (Seattle, EEUU). En él, los investigadores describen y datan las copias que se han ido produciendo durante la evolución del género Homo. Para ello, han analizado la secuencia del gen SRGAP2 y de sus copias en un genoma haploide que han obtenido de una mola hidatiforme (un tipo de embrión no viable). De acuerdo con sus resultados, el gen SRGAP2 se habría duplicado tres veces durante la evolución de los humanos. Las 4 versiones del proceso (la original y las 3 copias) se sitúan en el cromosoma 1, aunque en diferentes zonas. Las copias generadas por las duplicaciones son copias parciales a las que les falta una porción del gen original. En la primera duplicación, el promotor y los 9 primeros exones del gen original (denominado SRGAP2A para diferenciarlo de las copias), que está situado en 1q32.1, se habrían posicionado en la región 1q21.1, generando el gen SRGAP2B; esto habría ocurrido hace aproximadamente 3,4 millones de años, coincidiendo con la transición de Australopithecus a Homo y con el comienzo de la expansión del neocortex cerebral. Posteriormente, dos largas duplicaciones habrían generado copias del gen SRGAP2B , una en la región 1p12 (el gen SRGAP2C) y otra en la región 1q21.1 (gen SRGAP2D), hace ~ 2.4 y ~ 1 millones de años, respectivamente. La posición y el origen de cada copia puede verse en la figura.

El análisis de las secuencias y de la expresión de los genes indica que es probable  que el gen SRGAP2C  codifique una proteína funcional, lo cual permitiría establecer algún mecanismo explicativo sobre el efecto de estas duplicaciones en el funcionamiento del cerebro. El equipo de Eichler ha encontrado el gen SRGAP2C en cada genoma humano individual que su equipo ha examinado – más de 2.000 hasta el momento – lo cual para ellos es una prueba de su importancia.

 

El segundo trabajo ha sido dirigido por Franck Polleux, del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla (California, EEUU). En este trabajo se analiza el mecanismo por el que el gen SRGAP2C podría haber ayudado a aumentar la potencialidad del cerebro humano. El equipo ha expresado el gen humano SRGAP2C en neuronas de ratones en desarrollo. El cambio no generó cerebros más grandes en los ratones, pero sus neuronas sí tenían más espinas dendríticas, unas estructuras de las células cerebrales que forjan conexiones con las neuronas vecinas y que permiten establecer redes cerebrales más densas. Además, el gen aumentó la velocidad de migración de las neuronas en el cerebro en desarrollo del ratón.

Según los resultados que han obtenido en los trabajos realziados con ratones, los autores han propuesto un modelo explicativo de cómo creen que funciona el proceso en humanos. Según su modelo, SRGAP2B y SRGAP2C son duplicaciones parciales que codifican un dominio F-Bar truncado (un dominio de dimerización que está incompleto). El gen SRGAP2C se expresaría en el cerebro humano, tanto durante su desarrollo como durante la edad adulta, y dimerizaría con la proteína SRGAP2 que se obtiene de la expresión del gen SRGAP2A (el ancestral). La formación del heterodimero produciría el “secuestro” de la proteína SRGAP2 que dejaría de estar libre y disponible, lo cual produciría una inhibición de la función de esta proteína (la función de SRGAP2 parece estar relacionada con promover la maduración de las espinas dendríticas y limitar su densidad). Según el modelo propuesto por los investigadores, la inhibición de la función de SRGAP2 mediante la expresión del gen parálogo SRGAP2C  permitiría a las neuronas la adquisición de una nueva función: se conseguiría que las neuronas tuviesen una mayor densidad de espinas dendríticas y, con ello, se contribuiría a la evolución del neocórtex humano. La figura adjunta representa las espinas dendríticas a lo largo del desarrollo de ratones normales (a la izquierda) y de ratones sin su gen SRGPA2 o con la adición de la versión humana del gen SRGPA2C.

La noticia en la revista Nature

La noticia en la web ScienceDaily

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