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Epigenoma completo de una paciente deficiente para DNMT3B

La presencia de alteraciones en las “marcas” epigenéticas del conjunto del genoma o en genes específicos  se han asociado a numerosas enfermedades, como diferentes tipos de cáncer, enfermedades  vasculares y autoinmunes, y defectos neurológicos.

Aunque las modificaciones epigenéticas pueden tener diferentes causas moleculares, la metilación de las citosinas es uno de los tipos de modificaciones epigenéticas que más frecuentemente se estudia.

La citosina es una de las 4 bases nucleotídicas que forman parte del DNA. Una parte de las citosinas que existen en el DNA de mamíferos, son modificadas químicamente por la acción de unas enzimas denominadas DNA metil transferasas (DNMTs), las cuales añaden un grupo metilo a las citosinas.

Para comprender el efecto de este cambio es necesario añadir que en un genoma de mamíferos existen unas regiones de composición y función algo especiales: las denominadas islas CpG. Se denominan islas CpG regiones del genoma de más de 200 pb, en las que en la misma hebra una citosina es seguida de una guanina, y en la que el porcentaje de GC es mayor que el 50%. En humanos, alrededor del 70% de los promotores de los genes (recordar que las secuencias promotoras son esenciales para que se expresen los genes) contienen altos contenidos de CpG, aunque en el conjunto del genoma los dinuclótidos CpG aparecen muchas menos veces que lo esperado. Se diría entonces que existe una acumulación de secuencias CpG en las regiones promotoras y, en cambio, en regiones no promotoras este dinucleótido resulta escaso.

Pues bien, se sabe que la hipermetilación de las citosinas de las regiones promotoras, impide el inicio de la transcripción y, por tanto, esta hipermetilación genera el silenciamiento del gen. Además, en un genoma la mayoría de las citosinas en las islas CpG están metiladas, pero hay regiones con un nivel de metilación bajo que están asociadas a regiones genómicas ricas en genes, en las que la maquinaria de la transcripción puede actuar, lo cual permite la activación del gen. Estas observaciones han llevado a asociar la hipermetilación con el silenciamiento génico (genes apagados) y la hipometilación con la activación génica (genes encendidos).

Cuando las células se dividen, generalmente las células hijas mantienen los patrones de metilación respecto a la condición anterior. Este mantenimiento de los patrones de metilación es realziado por la enzima DNMT1, mientras que DNMT3A y DNMT3B son enzimas que introducen grupos metilo de novo. Fijémonos en esta última porque el trabajo que comentamos hoy tiene que ver con esta enzima DNMT3B.

En ratones modificados genéticamente, la expresión deficiente del gen DNMT3B genera severos problemas de desarrollo y produce una alta letalidad en el embrión o en los recién nacidos. En humanos, en cambio, la mutación en homocigosis del gen DNMT3B no es letal, aunque produce un síndrome denominado ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales).

A: Representación de los niveles de metilación a lo largo del genoma en ICF y en control (CTRL). B) nivel de metilación en centrómeros. C) Nivel de metilación por cormosoma. D y E) niveles de metilación en cromosomas 1 y X. F) nivel de metilación en diferentes tipos de secuencias. G) nivel de metilación en regiones reguladoras. H) (no comentado en el texto del blog)

Un trabajo realizado íntegramente en España, dirigido por el catalán Manel Esteller, del Instituto IDIBELL de Barcelona, y que ha sido publicado en la revista Epigenetics el mes de Junio del 2012, ha analizado las diferencias en la secuencia de citosinas metiladas de todo el genoma, entre una línea de células linfoblastoides obtenida a partir de una paciente de 1 año de edad con síndrome ICF (con el gen DNMT3B mutado), y otra línea control procedente de una niña sana de 4 años.

Los resultados no han sido inesperados: los investigadores encontraron en las células de la condición ICF una reducción importante en el nivel de metilación: había un 42% menos de citosinas metiladas. Las diferencias eran especialmente acentuadas en las regiones de heterocromatina inactivas, en repeticiones satélites y en transposones (ver la figura). Resulta interesante que, en cambio, las regiones transcripcionalmente activas (exones, intrones, promotores) y las secuencias repetidas de rRNA, escapaban a la hipometilación global.

Los autores del trabajo destacan que la paciente ICF presenta hipometilación en genes implicados en la maduración de las células B (recordar que la autoinmunidad es uno de los problemas que presentan), lo cual sugiere que la inducción de estos genes mediante la actuación de inhibidores de DNMT (tales como 5-azacytidina, un agente químico que ya se utiliza en la terapia de algunos tipos de cáncer), podría servir como posible tratamiento para pacientes ICF que tengan mutaciones en el gen DNMT3B.

1 comentario a Epigenoma completo de una paciente deficiente para DNMT3B

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