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Un modelo matemático aplicado a los genes Hox explica la formación de los dedos

Uno de los modelos más importantes en la Biología del Desarrollo fue el postulado por Alan Turing en 1952. Turing fue uno de los fundadores de la ciencia de la computación y de la informática moderna. Además, durante la Segunda Guerra Mundial trabajó en descifrar los códigos nazis, particularmente los de la máquina Enigma. Los últimos años de su vida los dedicó a al estudio de la biología matemática, concretamente en la morfogénesis. En 1952 publicó un trabajo sobre esta materia titulado “Fundamentos Químicos de la Morfogénesis” en el que proponía un modelo para explicar la aparición de patrones repetitivos en la morfogénesis de los organismos (denominado modelo de reacción-difusión). En este modelo, dos soluciones distribuidas homogéneamente pueden interactuar y producir modelos estables que explican la aparición de estructuras ordenadas.

Una investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), la Universidad de Cantabria,  la Universitat Pompeu Fabra y la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, entre otros, confirma que este modelo podría actuar como un patrón molecular en la formación de los dedos de los tetrápodos. Los resultados aparecen publicados en la revista Science del 14 de diciembre del 2012.

El modelo de reacción difusión  de Turing propone que, si existen dos sustancias (P y S), de forma que la sustancia P promueve la síntesis de más sustancia P y de sustancia S, y la sustancia S, en cambio, inhibe la producción de sustancia P,  si S difunde más fácilmente que P, se generan ondas agudas (picos elevados) con diferente concentración de la sustancia P. Así, el modelo de reacción-difusión predice áreas alternas con alta y baja concentración de una sustancia, a modo de ondas, cuyo patrón se mantiene en un equilibrio dinámico. El patrón de longitud de onda (la distancia entre los “picos” de la onda) se determina por las moléculas que reaccionan y por las tasas a las que difunde (Figura 1).

Figura 1: Generación espontánea de patrones de Turing basado en el mecanismo de reacción-difusión. (A) Un pico alto de difusión lenta del activador (P) y un pico más bajo de la inhibidor de la difusión (S) en la misma ubicación. (B) La distribución de los morfógenos es inicialmente aleatoria. Como la concentración del activador (P) se incrementa localmente, y esto estimula la producción de más cantidad de la propia sustancia P (proceso denominado “autocatálisis”) así como del inhibidor (S), que difunde rápidamente, se producen una serie de picos P (flechas rojas) a intervalos regulares cuyas posiciones no cambian con el tiempo (una “onda estacionaria”)

Una forma de comprobar los modelos químico-matemáticos de Turing sería encontrar mutaciones genéticas que produzcan cambios en los patrones ordenados, y esto es lo que han conseguido los autores del artículo citado.

Los dedos de los tetrápodos pueden considerarse como estructuras repetitivas cuya formación podría responder a este modelo de reacción-difusión (patrón de dígito/no dígito). Si fuese así, alterando el parámetro correcto, se obtendrían patrones de dedos que variarían en número y grosor (cambios en la “longitud de la onda” y en el número de picos).

Se sabe que el gen Gli3 es el responsable de la síntesis de un factor de transcripción que está implicado en la formación de los dedos:  se han encontrado mutaciones en este gen en algunos casos de polidactilia (presencia de más de 5 dedos en alguna extremidad) en humanos y en ratones.

Por otro lado, se sabe que los genes Hox son los responsables de la síntesis de un conjunto de factores de transcripción que regulan el desarrollo de la mayor parte de los animales. Los genes Hox son muy especiales: en vertebrados, existen diversos grupos de genes Hox (en ratones, 4 grupos); en cada grupo, la posición del gen está relacionada con el orden en el que se expresa cada gen en las diferentes partes del animal (Figura 2).

Figura 2: Genes Hox del ratón: existe un paralelismo entre su ubicación en el cromosoma y el lugar físico en el que se expresan durante la morfogénesis. En ratón, existen 4 regiones genómicas con genes Hox (a, b, c y d, respectivamente). Evolutivamente, se encuentran homologías con genes de Drosophila

Pues bien, los autores del trabajo han demostrado que si mediante técnicas de biología molecular  se reduce progresivamente el número de genes Hoxa13 y Hoxd11Hoxd13 (denominados genes Hox distales y que coincide que son los que se expresan en las extemidades), en un “fondo” genético sin el gen Gli3, se produce un resultado llamativo: se produce polidactilia progresivamente más severa segun se eliminan más genes, y los dedos se van haciendo progresivamente más delgados (Figura 3).

Figura 3: La reducción progresiva de los genes Hox genera mayor número de dedos, cada vez mas estrechos.

En combinación con lo modelado por ordenador, los resultados que ha obtenido el equipo de investigación sostienen un mecanismo tipo Turing en la producción del patrón de los dedos, en el que la dosis de los genes Hox distales modula el período de dígitos y la longitud de la onda. La similitud fenotípica con patrones del endoesqueleto de las aletas de los peces, sugiere además que el estado pentadáctilo se ha conseguido mediante la modificación de un mecanismo ancestral tipo Turing.

 

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