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Sombras de sospecha en la obtención de células madre humanas embrionarias (otra vez)

Parece que la obtención de células madre embrionarias humanas es un asunto que atrae problemas. Hace 8 años, asistimos al fraude que cometió  el surcoreano Hwang Woo-Suk cuando se comprobó la falsedad de los resultados que había incluido en dos artículos que habían sido publicados en la revista Science en 2004 y 2005. Ahora, el trabajo dirigido por Shoukhrat Mitalipov, que ha sido publicado en la versión online de la revista Cell hace solo unos días y que fue motivo de una entrada en este blog, vuelve a atraer críticas y siembra dudas sobre algunos de sus resultados.

¿Qué ocurrió entonces y qué ha pasado ahora? Vayamos con el primero de los casos: el equipo de investigación dirigido por Hwang Woo-Suk publicó en el año 2004 en la revista Science un artículo en el que se describía la obtención de células madre embrionarias humanas mediante la técnica de transferencia nuclear, asunto en el que varios grupos estaban trabajando activamente, pero que ninguno había sido capaz de conseguir hasta ese momento. Unos meses después, ya en 2005, publicaron un nuevo artículo, de nuevo en la revista Science, en el que informaban que, utilizando el mismo procedimiento descrito en el primero de los artículos, habían conseguido 11 líneas de células madre derivadas de células somáticas de pacientes que tenían hipoganma-globulinemia congénita, o lesión de la médula espinal o diabetes juvenil.

A partir de las críticas de algunos expertos y de la petición de pruebas adicionales sobre los resultados alcanzados, que no fueron atendidas por el equipo investigador, se estableció una investigación profunda sobre los resultados recogidos en ambos artículos y sobre todos los trabajos previos que el coreano había publicado. Las conclusiones fueron demoledoras: respecto a la clonación del perro que había publicado en el 2004, no se encontraron errores, pero en el caso de la obtención de células madre embrionarias humanas se demostró que un significativo número de los resultados presentados en ambos artículos antes citados, habían sido fabricados de forma fraudulenta. Por ejemplo, una de las aparentes líneas de células madre embrionarias que habían conseguido y fotografiado, en realidad correspondía a una línea  de células madre pluripotenciales obtenida a partir de médula ósea y no de un embrión.

En el ámbito científico, la detección del fraude generó un revuelo tremendo que finalizó con la retractación de la revista Science de ambas publicaciones. Un recorrido histórico sobre lo sucedido, así como los artículos originales, puede ser consultado en este enlace.

Por su parte, Hwang Woo-Suk y buena parte de su grupo de investigación reconocieron el fraude que habían cometido. Este investigador, que años antes había sido considerado un héroe en Corea, fue sometido a un proceso judicial en su país que finalizó con una condena de 2 años de cárcel por malversación de fondos y por violación de las normas éticas, condena que quedó en suspensión y que fue sustituída por tres años bajo vigilancia de las autoridades. Tras el proceso, Hwang Woo-Suk ha seguido dedicándose a la clonación en animales: en el 2011 llevó a cabo la clonación del coyote y actualmente está implicado en el proyecto de clonación del mamut.

Y, ¿qué ha pasado ahora? Pues que en el nuevo artículo, realizado por el grupo de Mitalipov, de la Universidad de Oregon, publicado hace sólo unos días en la revista Cell, se han detectado errores en algunas de las fotografías incuidas y ahora asistimos (otra vez) a un debate sobre si se trata de un nuevo caso de fraude o si, por el contrario, se trata de errores que podrían subsanarse y que no afectarían a la esencia del trabajo realizado. Para detalles sobre el contenido de la reciente publicación, consultar la entrada anterior de este blog.

En relación con el debate actual podemos decir que, para sorpresa de muchos investigadores, la revista Cell dio su visto bueno a la publicación del artículo en un tiempo extraordinariamente corto: lo recibió el 30 de abril de 2013, finalizó su revisión el 3 de mayo y ese mismo día lo aprobó para su publicación (la cual se llevó a cabo online el 15 de mayo). Resulta muy llamativo que una revista como Cell, que suele caracterizarse por ser extremadamente puntillosa con los artículos que recibe, haya realizado la revisión y aprobación en un tiempo que puede considerarse un record. Se dice que se aceleró el proceso porque el tema era muy importante y se quería evitar que llegase a los medios de difusión generales antes de que se hubiese realizado su publicación. También se indica que Mitalipov indicó al editor de la revista que tenía especial premura porque quería presentar el trabajo en un congreso que se celebrará a mediados de Junio. La publicación del trabajo en la versión en papel está prevista para el 6 de Junio, así que tanta celeridad en la revisión del artículo no parece estar completamente justificada.

Pubpeer es una web que pretende crear una comunidad on-line en la que se inicien debates de interés, basados en  resultados científicos que hayan sido publicados. En esta web, se pueden publicar anónimamente comentarios sobre las publicaciones, los cuales llegan directamente a los autores del trabajo citado. Pues bien, pocos días después de la publicación del artículo de Mitalipov, un revisor anónimo publicó  en Pubpeer que había detectado 3 errores en sus figuras:

1- La Figura 2F es una versión ligeramente recortada de la imagen superior de la figura 6D.

2- La imagen de arriba a la derecha de la Figura 6D (etiquetada como hESO-NT1 Ph) es una versión ligeramente recortada de la imagen de arriba a la derecha de la figura complementaria  S5 (etiquetada como Heso-7).

3- En la parte superior de la Figura S6, las imágenes central y derecha son la misma

Figure 2. SCNT Blastocyst Development Is Affected by Premature Cytoplast Activation (A) Morphology of nuclear donor fetal fibroblasts before SCNT. (B) Poor-quality human SCNT blastocyst without distinct ICM produced with suboptimal protocols; note the presence of excluded cells. (C) Spindle-like structures detected when donor nuclei were introduced into intact MII oocytes, but not when introduction was conducted after enucleation. Arrowhead and arrow point at the maternal MII spindle and somatic cell spindle, respectively. (D) Somatic nuclear cell spindles were formed in cytoplasts when oocyte enucleation and fusion were conducted in the presence of caffeine. (E) Human SCNT blastocyst with prominent ICM (asterisk) produced after caffeine treatment. (F) NT-ESC colony with typical morphology derived from a caffeine-treated SCNT human blastocyst.

Figure 6. Genetic, Cytogenetic, and Pluripotency Analysis of Human NT-ESCs (A) Nuclear DNA genotyping from four human NTESC lines (hESO-NT1, hESO-NT2, hESO-NT3, and hESO-NT4) determined by microsatellite parentage analysis. A total of 24 microsatellite markers were used for each analysis. The representative markers for D2S1333 and D4S413 loci demonstrate that the nuclear DNA in these cell lines was exclusively derived from the somatic HDF-f cell line. No contribution of oocyte nuclear DNA was detected. (B) mtDNA genotyping by Sanger sequencing demonstrated that all NT-ESC lines contain oocyte mtDNA. (C) Cytogenetic G-banding analysis confirmed that all NT-ESCs exhibited a normal 46XX karyotype (hESO-NT1 result is representative). (D) Human NT-ESCs expressed standard pluripotency markers detected by immunocytochemistry for antibodies against OCT4, NANOG, SOX2, SSEA-4, TRA-1–60, and TRA-1–81. Original magnification, 3200; Ph, phase contrast. (E) Histological analysis of teratoma tumors produced after injection of human NT-ESCs into SCID mice. An arrow and arrowhead in the top panel indicate intestinal-type epithelium with goblet cells (endoderm) and cartilage (mesodermal), respectively. An arrow and arrowhead in the lower panel depict neuroecto-dermal (ectoderm) and muscle (mesoderm) tissues, respectively. Original magnification, 3200. See also Figures S4 and S5 and Tables S4 and S5.

Figure S5 Expression of Pluripotency Markers in Human NT-ESCs and in Control IVF-ESCs Detected by Immunocytochemistry, Related to Figure 6 Typical ESC morphology and expression of pluripotency markers OCT-4, NANOG, SOX2, SSEA-4, TRA-1-60 and TRA-1-81 by immunocytochemistry in human NT-ESC lines. “Ph” -phase contrast microscopy.

Figure S6 Microarray Scatterplot Analysis of Biological Replications within Each Cell Type, Related to Figure 7 Three biological replications for each cell type were compared and demonstrated high transcriptional correlation (99%).

El autor del comentario indica que se puede entender que bajo la presión de querer realizar rápidamente la publicación, se puedan cometer errores en el corta-pega de las figuras durante el montaje del artículo, pero que el recorte de imágenes requiere trabajo adicional.

Motalipov se ha defiendido de las acusaciones indicando que se trata de erratas que serán corregidas en la versión fefinitiva y que estos errores no afectan a los resultados del trabajo. Además ha indicado que las líneas de células madre obtenidas en el trabajo serán remitidas en breve a investigadores que las han solicitado, a fin de que comprueben los resultados que ellos han obtenido.

Todo parece indicar que para que el debate se aclare, habrá que esperar a que otros grupos confirmen la coincidencia en la información genética nuclear entre las lineas celulares obtenidas y las células de la piel que se utilizaron como donantes de núcleo, así como la coincidencia entre la información mitocondrial de las líneas celulares obtenidas y de los óvulos utilizados, o bien a que otro grupo de investigación repita el experimento y obtenga resultados similares. Lo que parece claro es que, aun en el caso de que finalmente se confirme que se trata únicamente de errores en el montaje del artículo, la calidad del procedimiento de revisión aplicado por la, hasta ahora, prestigiosa revista Cell  ha quedado en entredicho y lamentablemente la imagen de la revista, en este momento, está seriamente dañana.

 

 

1 comentario a Sombras de sospecha en la obtención de células madre humanas embrionarias (otra vez)

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