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El Atlas del Genoma del Cáncer

El proyecto de secuenciación del genoma humano (PGH) fue un ejemplo de lo que se ha denominado investigación de genomas a gran escala y que permite avanzar en el conocimiento de cómo funcionan las células y los organismos.

Después del PGH, otros grandes esfuerzos colaborativos han permitido continuar investigando sobre el genoma humano, analizando, por ejemplo, su variabilidad (Proyecto 1.000 genomas), el control de la expresión de los genes en diferentes tejidos (ENCODE), la relación que se establece entre proteínas dentro y entre células (Human Proteome Project), los genes que intervienen en el desarrollo y funcionamiento del cerebro humano (Human Brain Project), etc.

El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) es otro de esos macro-proyectos que se abordan de manera coordinada. En este caso se trata de comprender las bases moleculares del cáncer, analizando la secuencia del genoma de diversos tipos de células cancerosas.

En la publicación del 17 de octubre de 2013 de la revista Nature se han presentado los resultados correspondientes a la presencia de mutaciones puntuales y de pequeñas inserciones o deleciones en 3.281 tumores procedentes de 12 tipos distintos de cáncer. Los resultados indican que  no hay muchos genes mutados significativamente en las células de cada tumor. Sin embargo, si se comparan los genomas de diferentes tipos de tumores, se observa que los genes que presentan mutaciones significativas son de muy diversa condición y función.

Se estima que existen unos 200 tipos de cáncer, además de los subtipos. En cada caso, el cáncer es consecuencia de la existencia de errores en los genomas de las células, los cuales hacen que las células se dividan sin control y que, en determinadas circunstancias, sean capaces de “colonizar” otros tejidos (metástasis).

El TCGA es un proyecto que comenzó en el 2006 con el objetivo de realizar un atlas de los cambios genéticos que aparecen en los diferentes tipos de cáncer, a fin de utilizar ese conocimiento para el desarrollo de sistemas moleculares de diagnóstico y para el desarrollo de terapias  específicas.

El trabajo que ahora han publicado se refiere a los resultados que han obtenido tras la secuenciación del genoma de 3.281 tumores que pueden ser de 12 tipos: adenocarcinoma de mama (BRCA), adenocarcinoma de pulmón (LUAD), carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC), carcinoma endometrial de útero (UCEC), glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSC), carcinoma de colon (COAD), carcinoma rectal (READ), carcinoma urotelial de vejiga (BLCA), carcinoma de células claras renales (KIRC), carcinoma seroso de ovario (OV) y leucemia mieloide aguda (LAML).

Los resultados son numéricamente abrumadores: han detectado un total de 617.354 mutaciones, de diferentes tipos:

  • 398.750 mutaciones no sinónimas (que implican cambio de aminoácido en la secuencia de la proteína)
  • 145.488 silenciosas (que no implican cambio de aminoácido en la proteína)
  • 36.443 sin sentido (que generan un codón de parada de la traducción)
  • 9.778 en lugares que afectan a la maduración del RNA
  • 7.693 en regiones génicas que determinan RNA no codificante
  • 523 en codones que eran de parada de la traducción y que dejan de serlo
  • 15.141 pequeñas inserciones y deleciones que generan cambios en la pauta de lectura
  • 3.538 inserciones y deleciones que no alteran la pauta de lectura

 AML es el tipo de tumor cuyas células tiene una menor frecuencia media de mutaciones, pero en el resto de tipos de tumores, de media hay más de 1 mutación por cada megabase (Mb: 1 millón de nucleótidos). Uno de los resultados que cabía esperar es que existe una alta correlación entre frecuencia de mutación elevada y la existencia de mutaciones en genes de reparación de DNA (como PRKDC, TP53 y MSH6).

Aunque es enorme la cantidad de datos que se incluyen en el artículo, voy a destacar sólo algunos de ellos:

Porcentajes de muestras mutadas en cada tipo de tumor. En negrita, los valores más altos (se indica a la derecha el gen concreto mutado y a la izquierda el proceso celular afectado)

1.- Hay 127 genes (que los autores denominan SMG) que están bajo selección positiva en tumores individuales o en múltiples tumores (tienen frecuencias de mutación superiores al resto). Esos genes SMG actúan en 20 categorías de procesos celulares: reguladores de la transcripción, modificadores de histonas, integridad del genoma,… (ver la Figura). En 3.053 casos de las 3.281 muestras analizadas, hay al menos una mutación no sinónima en 1 de los genes SMG, así que esos 127 genes podrían ser gran interés tanto para contribuir a la definición de subtipos de tumores, como para construir un panel de genes candidatos a ser analizados para cualquier tipo de tumor.

2.- En los 3.281 tumores analizados, el gen que aparece más frecuentemente mutado es TP53 (en el 42% de las muestras). En algunos tipos de cáncer, las mutaciones en este gen son las predominantes: por ejemplo, en carcinoma seroso de ovario (OV) el 95% de las muestras tienen el gen TP53 mutado.

3.- Algunas mutaciones son específicas de un tipo de tumor: por ejemplo, sólo en KIRC se han encontrado mutaciones en los genes VHL (en el 52% de los casos) y PBRM1 (33% de los casos)

4.- Mutaciones en algunos genes se correlacionan con indicadores desfavorables en algunos tipos de tumores: por ejemplo mutaciones en TP53 tienen correlación con indicadores desfavorables en HNSC, AML y OV.

5.- En cambio, mutaciones en otros genes se correlacionan con indicadores favorables: por ejemplo, mutaciones en el gen BRCA2 se asocian a una mayor supervivencia en cáncer de ovario.

En resumen, cada día conocemos algo mejor las alteraciones moleculares que suceden durante los procesos tumorales, pero somos conscientes de que aún falta muchísimo trabajo por hacer y de que los esfuerzos colaborativos son la única herramienta que actualmente permite abordar problemas biológicos tan complejos.

 

 

Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, Ye K, Niu B, Lu C, Xie M, Zhang Q, McMichael JF, Wyczalkowski MA, Leiserson MD, Miller CA, Welch JS, Walter MJ, Wendl MC, Ley TJ, Wilson RK, Raphael BJ, Ding L. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013 Oct 17;502(7471):333-9.

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