Tesis defendidas

Although an energy imbalance over a long period seems to be the main cause of overweight/obesity, this factor is included in a complex biological system that is set within a complex societal framework in which no single influence dominates. In this context, the EHU12/24 (code of a survey from the University of the Basque Country/Euskal Herriko Unibertsitatea UPV/EHU) study addresses these research needs using a university community based approach. This observational cohort study was designed to investigate the risk factors of overweight/obesity related to lifestyles, particularly those associated with diet, their psychosocial influences and the interactions among these factors, in a representative sample of the UPV/EHU student population. Anthropometric measurements, direct behavioural determinants, such as physical activity and diet, and indirect determinants, such as social/psychological factors, were considered. The results provide valuable data for analysing the complexity and multidimensionality of obesity in university students. ---- Nahiz eta, denboraldi luze bateko energia desoreka gainpisua/obesitatearen arrazoi nagusia dela iruditu, faktore hau sistema biologiko konplexu baten parte da eta sistema honetan ez dago menderatzen duen influentzia bakarra. Testuinguru honetan, EHU12/24 ikerketak (Euskal Herriko Unibertsitateko UPV/EHU ikerketa baten kodea) unibertsitate komunitatean oinarritutako ikuspegia erabiltzen du behar hauek aztertzeko. Behaketako kohorte ikerketa hau bizi-ohiturekin lotutako gainpisua/obesitatearen arrisku faktoreak, dietarekin erlazionaturikoak bereziki, bere eragin psikosozialak eta faktore hauen arteko interakzioa, UPV/EHU ikasle lagin adierazgarri batean aztertzeko diseinatu zen. Ikerketa honetan, neurri antropometrikoak, determinatzaileak diren jarrerak, adibidez, ariketa fisikoa eta dieta (osasun eta ingurumenaren ikuspuntuetatik), eta zeharkako jarrerak, esaterako, faktore sozio/psikologikoak kontuan hartu ziren. Emaitzek baliodun datuak ematen dituzte obesitatearen konplexutasuna eta gaixotasunaren determinatzaileen interakzioak analizatzeko unibertsitate ikasleetan.

El presente trabajo está enfocado a estudiar los efectos del resveratrol, compuesto bioactivo presente en el vino, frutos rojos y frutos secos, en diferentes problemas de salud relacionados con el síndrome metabólico, y comparar dichos efectos con los producidos por una restricción calórica (intervención dietética comúnmente utilizado en el tratamiento de la obesidad y enfermedades asociadas a dicha patología). Para ello, se llevó a cabo un estudio in vivo en ratas alimentadas con una dieta obesogénica, a las que se les modificaba el patrón dietético (a una alimentación saludable) y se les administraba resveratrol, o se les imponía una restricción calórica, o se combinaban ambas intervenciones (para estudiar posibles efectos sinérgicos). De este modo, se estudiaron los efectos del resveratrol en el tratamiento de problemas de salud tales como la resistencia la insulina y la esteatosis hepática. La administración de resveratrol en el marco de un patrón dietético normalizado, demostró producir ligeras mejoras en el control de la glucemia, mientras que la restricción calórica demostró ejercer un efecto más claro. La combinación de ambas intervenciones demostró no aumentar los efectos producidos por cada una de ellas. En cuanto a la esteatosis hepática (alteración común en la obesidad), el resveratrol demostró ser efectivo reduciendo el contenido de triglicéridos en el hígado. Nuevamente, los efectos producidos por la restricción calórica fueron más marcados. En cuanto a los mecanismos involucrados en los efectos producidos por las citadas intervenciones, fueron similares pero no exactamente iguales. De hecho, en el caso de la restricción calórica se observó un aumento de la autofagia (proceso mediante el cual las moléculas de grasa del hígado son degradadas), mientras que en el caso del resveratrol no se observó tal efecto. Nuevamente, la combinación de ambas intervenciones no produjo efectos aditivos o sinérgicos. Por último, se estudió el efecto del resveratrol y la restricción calórica en la capacidad termogénica y oxidativa en el tejido adiposo marrón y el músculo esquelético de los animales utilizados en este trabajo. En este caso, el resveratrol demostró ser más efectivo que la restricción calórica aumentando la termogénesis en el tejido adiposo marrón. En cuanto a la capacidad oxidativa de este tejido, ambas intervenciones fueron efectivas activando la oxidación y la síntesis de mitocondrias. Los efectos observados en el músculo esquelético no fueron tan claros como en el tejido adiposo marrón. En ambos casos, la combinación de ambos tratamientos no produjo aumento alguno (aditivo o sinérgico) en los efectos producidos por cada uno de ellos por separado. En conclusión, la administración de resveratrol demostró producir mejoras tanto en la resistencia a la insulina como en la esteatosis hepática, así como un aumento en la capacidad termogénica y oxidativa en el tejido adiposo marrón y músculo esquelético. Los efectos de una restricción calórica en la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática fueron mayores que los producidos por el resveratrol. Finalmente, la combinación de ambas intervenciones no incrementó los efectos producidos por cada una de ellas por separado.

El presente proyecto se centra en analizar los efectos de distintos compuestos bioactivos sobre el metabolismo lipídico. Para este propósito se llevaron a cabo dos tipos de estudios, uno in vitro con pre-adipocitos 3T3-L1 y otro in vivo utilizando ratas alimentadas con una dieta obesogénica rica en grasa saturada y sacarosa. El estudio in vitro puso de manifiesto que de los 15 compuestos fenólicos estudiados, pertenecientes a los grupo flavonas, flavan-3-oles, isoflavonas, flavanonas, flovonoles, estilbenos and ácidos hidroxybenzoicos), los más eficaces como moléculas antiadipogénicas fueron los flavonoides (naringenina y hesperidina) y el flavonol quercetina. Por otra parte, se observó que los mecanismos por los que los compuestos fenólicos inhibían la adipogénesis no eran idénticos para todos ellos. El estudio in vivo, en el que se analizaron los efectos de hesperidina y capsaicina administrados por separado, así como los de la combinación de ambos compuestos, demostró que la capsaicina disminuía la ganancia de grasa corporal, lo cual iba asociado a una disminución del tamaño de los adipocitos. Además, se produjo inducción de la marronización en el tejido adiposo blanco, lo cual también pudo contribuir a la reducción de grasa corporal por un incremento del gasto energético. En lo que respecta a las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad, se observó que la capsaicina prevenía la resistencia a la insulina, mientras que la hesperidina mostraba una tendencia a prevenir el aumento de la grasa corporal, pero sin efectos aparentes sobre la resistencia a la insulina. La capsaicina y la hesperidina, por separado, mejoraron el perfil lipídico en sangre y disminuyeron la acumulación de lípidos hepáticos, evitando así la esteatohepatitis no alcohólica asociada al patrón de alimentación. Sin embargo, sorprendentemente, la combinación de ambos compuestos mostró menores efectos. La hesperidina y, en menor medida, la capsaicina o la combinación de ambos mostraron efectos hipotensores. Pese a los efectos beneficiosos de la capsaicina y hesperidina administrados individualmente, es importante señalar que no sólo no se observaron efectos aditivos con la combinación de ambos compuestos bioactivos, sino que en algunos casos el efecto positivo de los compuestos administrados por separado se redujo. Este es un aspecto que debe tenerse en cuenta al considerar mezlcas de bioactivos como estrategias preventivas de la obesidad.

PROFRUVE es un estudio controlado, aleatorizado y basado en clústeres (Clustered-RCT) cuyo objetivo principal fue crear un programa de intervención efectivo para el fomento del consumo de frutas y verduras entre los escolares de 8 a 10 años. Para ello, se diseñó y creó el programa de intervención PROFRUVE, basado en la Teoría del Comportamiento Planeado (Theory of Planned Behavior, TPB) y que constó de 14 sesiones de una hora que recibieron los niños del grupo intervención durante un curso escolar cada 15 días. Se analizaron diferentes variables en tres momentos de la investigación (antes, después y un año después de terminar la intervención): el consumo infantil de frutas y verduras, los determinantes del comportamiento relacionados con un mayor consumo (actitud, normas subjetivas, control percibido e intención) y las variables socioeconómicas. Se realizaron comparaciones pre-post y comparaciones de los cambios producidos entre los dos grupos en cuanto al consumo y los determinantes del comportamiento. Se pudo concluir que el programa resultó ser efectivo a la hora de conseguir aumentar el consumo de frutas y verduras en los escolares, y en mantenerlo a largo plazo. El aumento fue en torno a media ración diaria. También demostró tener una efectividad moderada a la hora de modificar los determinantes TPB (actitud, normas subjetivas, control percibido e intención), por lo que se puede intuir que el cambio en el consumo producido en el grupo intervención puede deberse a la evolución positiva dada en estos determinantes. Por otro lado, se pudo demostrar mediante la regresión lineal que la efectividad del programa aumenta cuanto menor es el consumo basal de fruta y verdura de los escolares. Además, gracias a las ecuaciones estructurales, se concluyó que el TPB es un buen modelo para predecir el cambio en la intención de los niños y niñas frente a consumir más frutas y verduras tras la intervención, aunque no resultó ser un buen modelo para predecir el cambio en el consumo (tanto a corto como a largo plazo). Por ese motivo, el reto de afinar las herramientas de medición de los determinantes en la población infantil, y el diseñar un modelo TPB dirigido a los escolares (por ejemplo, incluyendo variables como la disponibilidad de frutas y verduras de casa), podrán ser de gran ayuda a la hora de conseguir información más clara de los determinantes y del proceso del cambio en el consumo.

La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo analizar el papel que juegan tanto los microRNAs como las adipocitokinas en el mecanismo de acción de diferentes patologías, además de su uso potencial como biomarcadores del desrrollo de esas enfermedades o de respuesta a sus tratamientos. Con el fin de alcanzar ese objetivo, se llevaron a cabo 3 proyectos de investigación: En el primero, se analizó cómo los microRNAs pueden estar involucrados en los efectos positivos del pteroestilbeno sobre la esteatosis hepática. Para ello, se midió la expresión de una serie de microRNAs en tejido hepático de ratas con esteatosis tratadas con pteroestilbeno y, mediante transfección de los mismos en hepatocitos, se estudió su mecanismo de acción a nivel celular. En el segundo, se analizó cómo los microRNAs pueden estar involucrados en los efectos sobre el metabolismo de la glucosa de un extracto de orujo de uva en personas con síndrome metabólico, y, al mismo tiempo, determinar su posible uso como marcadores de respuesta al tratamiento. Para ello, se analizó la expresión de varios microRNAs en muestras de sangre de personas con síndrome metabólico antes y después de ser tratadas con un extracto de orujo de uva, y también se compararon los valores entre los sujetos que respondieron al tratamiento y los que no. En el tercero, se investigó si las adipocitokinas podrían estar involucradas en la velocidad de crecimiento de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) y si podrían considerarse marcadores de futuras alteraciones metabólicas. Para esto, se analizó la concentración de varias adipokinas en sangre de niños PEG que tenían distintas velocidades de crecimiento durante los primeros 2 años de vida. Se pudo concluir que los microRNAs y las adipokinas pueden mediar en los mecanismos de acción y ser marcadores de respuesta terapéutica y de evolución de diferentes patologías.

La malnutrición y un estado físico deteriorado son características prevalentes en personas mayores de 70 años hospitalizadas. Muchas veces estas personas mayores no son identificadas, lo cual impide una correcta recuperación tras el alta. La falta de tiempo, espacio y dinero en los hospitales hace que sea de vital importancia encontrar técnicas sencillas, económicas y prácticas para el día a día de un hospital que ayuden en la identificación de aquellos pacientes en riesgo de una o mas condiciones que afectan a su estado nutricional y/o condición física. En este sentido la presente Tesis Doctoral aporta nueva evidencia de gran interés para el uso de diferentes técnicas en la identificación de riesgo de malnutrición y/o una condición física deteriorada en personas mayores de 70 años hospitalizadas. Los programas de intervención que aúnan nutrición y ejercicio físico son considerados como la mejor alternativa para acelerar la recuperación tras el alta hospitalaria. Una de las consecuencias de la hospitalización y de la mayoría de las condiciones relacionadas con la edad, es la perdida de masa muscular y fuerza muscular. El entrenamiento de fuerza es considerado el mayor el estímulo para una correcta recuperación de masa y fuerza muscular, y se ha sugerido que los efectos podrían ser mayores junto con suplementación proteica tras el ejercicio. La actual Tesis Doctoral apoya el entrenamiento de fuerza como la estrategia mas efectiva para la recuperación de la condición física en personas mayores de 70 años post hospitalizadas. Sin embargo, no aporta evidencia en cuanto a los beneficios adicionales de la suplementación proteica.

Las alteraciones sensoriales que implican al gusto y al olfato son unos de los efectos secundarios más frecuentes en los pacientes de cáncer en tratamiento de quimioterapia (TQ). En la mayoría de los casos, afectan a su calidad de vida e, incluso, pueden llegar a causar problemas de malnutrición. Desgraciadamente, aún se desconocen los mecanismos a través de los cuales los TQ actúan sobre las células sensoriales, dificultando poder resolver estas alteraciones Actualmente existen herramientas de precisión que permiten conocer diferentes parámetros de salud de una persona en un momento determinado. Dada la importancia que tienen las membranas biológicas en un proceso como el cáncer, hace que sean una buena diana de estudio. El análisis de ácidos grasos (AG) de membrana del eritrocito maduro permite dibujar una imagen general de los AG de membrana de un individuo, al ser una célula circulante y poseer todos los tipos de AG. En el presente trabajo participaron pacientes con diferentes tipos de cáncer del Hospital Onkologikoa (San Sebastián, España) a los que se estudió su perfil lipídico de membrana de eritrocito (PLME), su ingesta nutricional, sus datos clínicos y sus alteraciones sensoriales. Los resultados mostraron, en primer lugar, que los pacientes presentaron un PLME alterado independientemente de sus hábitos nutricionales, viéndose favorecido el metabolismo de los AG omega-6 (¿-6) y la fluidificación de la membrana a través de la estearoil CoA desaturasa (SCD1). En segundo lugar, que el ácido linoleico (18:2 ¿-6) se relacionó con un mayor riesgo de presentar la boca seca (xerostomía). Y, por último, que la xerostomía era el principal factor de influencia para desarrollar el resto de las alteraciones relacionadas con el gusto y que, además, era la alteración más frecuente. Conocer el PLME de los pacientes de cáncer y comprender su relación con el metabolismo y las alteraciones sensoriales podrá ser de gran utilidad para diseñar posibles estrategias que cursen con una intervención nutricional y que puedan paliar estas alteraciones.

To date, case-control studies have revealed inconsistent evidence on the influence of dietary and genetic factors on colorectal cancer (CRC) risk. In order to better elucidate the role of some of these factors in the aetiology of CRC, the main objective of this study was to analyse dietary and genetic factors in a sample of cases and controls from the population-based CRC screening programme of the Osakidetza/Basque Health Service. In addition, taking into account that an unhealthy diet is associated with the risk of tumour recurrence, metastasis and death, the other aim of this thesis was to assess the adequacy of nutrients consumed and diet quality in a group of CRC patients postsurgery. The results showed that the diet of the studied CRC patients postsurgery is inadequate in many respects, including nutrients and food intakes. In fact, this inadequacy is associated with certain health determinants. On the other hand, there are direct associations between CRC risk and high-fat cheese, and inverse associations with fibre containing foods and fatty fish, as well as adherence to a Mediterranean Diet pattern, in the case-control sample analysed. With respect to genetic factors, it was confirmed a CRC susceptibility locus and the existence of associations between modifiable factors and the rs6687758 SNP; moreover, the Genetic Risk Score was associated with CRC. However, further studies are needed to better understand the influence of the dietary habits on CRC prevention and to establish the role of the genetic factors, as well as the contribution of the gene-diet interactions to the risk of CRC in this population.

El Resveratrol y la Quercetina son dos ingredientes funcionales a los que se les ha atribuido efecto reductor de grasa en diversos experimentos in vivo e in vitro. Sin embargo, su rápido metabolismo hace que solo una pequeña cantidad de estos compuestos lleguen al plasma y a los tejidos. Por esta razón, determinar si los metabolitos que derivan de estos compuestos fenólicos poseen o no actividad reductora de grasa es de gran interés. La presente tesis muestra por un lado, los resultados obtenidos tras el tratamiento con los principales metabolitos del resveratrol en pre-adipocitos en maduración y en adipocitos maduros 3T3-L1 y el análisis de sus posibles mecanismos de acción. Por otro lado, se analiza el potencial efecto de los metabolitos de la quercetina en el mismo tipo de células y las vías por las que ejercen esa función. Los resultados obtenidos demuestran que todos los metabolitos analizados del resveratrol contribuyen, en la misma medida que el polifenol, a la inhibición de la adipogenesis. En adipocitos maduros, aunque resultan activos, el resveratrol es mucho más eficaz. En el caso de la quercetina, solo se le puede atribuir este efecto al metabolito sulfatado y en adipocitos maduros únicamente. Ninguno de los metabolitos de la quercetina resulta eficaz en la inhibición de la adipogenesis. Por lo tanto, se puede concluir que el metabolismo de estos dos compuestos puede suponer una limitación en el caso de adipocitos maduros tratados con resveratrol y pre-adipocitos en maduración tratados con quercetina.

Gaixotasun zeliakoa (GZa) oinarri immunologikoa duen patologia bat da, glutena hartzeak sortzen duena genetikoki joera duten pertsonetan. Glutena prolaminen taldeko proteina da, zenbait zerealen hazietan dagoena. Datuen arabera, munduan zeliakiaren prebalentzia %1-2 da eta gaur egun, GZri aurre egiteko dagoen tratamendu bakarra bizitza osoan glutenik gabeko dieta (GGD) zorrotza egitea da. Halere dieta orekatuaren gomendioak betetzea eragozten du, izan ere, glutena zerealen osagaia da, dietako funtsezko elikagai taldea dena, dieta osasungarriaren oinarria hain zuzen ere. Halaber, glutendun homologoak ordezkatzeko, zerealen taldeko GGP espezifikoak sortu dira baina azken hauek ez dira nutrizionalki glutendunekin konparagarriak. Lan honen helburuak Euskal Autonomia Erkidegoko (EAEko) populazio zeliakoaren nutrizio-egoera eta elikadura ohiturak aztertzea eta GGPen nutrizio-osaera aztertzea eta horiek GGDn duten eraginaebaluatzea izan dira. Oro har, pertsona zeliakoek jarraitzen duten GGD desorekatua da, bai kuantitatiboki eta baita kualitatiboki ere. Dietaren akats gehienak populazio orokorrean ere gertatzen dira, gizarte osoaren ohitura ezegokiak arazoen abiapuntu izanik. Desorekak, hein batean gutxienez, GGPen ahorakin altuari leporatu dakizkieke, GGDren zenbait ezaugarri, gehiegizko lipido-kontsumoa eta horien profil-ezegokia batez ere, desorekak areagotzen baitituzte. Hortaz, egoerari aurre egiteko aholku dietetiko espezifiko eraginkorra ematea gomendatzen da. Tradizionalki gluten eza ziurtatzea izan da elikadura industriaren kezka. Egun, GGPen osagaiak seguruagoak izanik, industria produktuon nutrizio-kalitateari ere erreparatzen hasi zaio. Zenbait elikagai eta nutrienteetan hobekuntza esanguratsuak lortu diren arren, erronka honi eustea ezinbestekoa da detektatutako nutrizio-beharrak asetzeko. Gainera, lan hori guztia gizarteratzen ahalegina egin behar da, elikagaien etiketetako informazioa osatuz, adibidez. Amaitzeko aipagarri da egungo dietak baloratzeko eta diseinatzeko tresnak ez direla erabilgarriak zeliakoentzat; izan ere, hauen oinarri diren elikagaien datu-baseek ez baitituzte zeliakoentzat espezifikoak diren GGPen informazio nutrizionala biltzen. Beraz, zeliakoen ongizatea, bizi-kalitatea eta osasuna elikaduraren menpe daudenez zuzenean, populazio honentzako tresna zuzenak garatu dira jarraibide dietetiko espezifikoak eman eta dieta zehatzagoak diseinatu ahal izateko.

Obesity is defined as a pathological condition characterized by an abnormal or excessive accumulation of fat, to the extent that it is considered a risk factor or marker for several chronic diseases. In this sense, molecular analysis tools such as metabolomics, genomics or the study of the intestinal microbiome allow us to advance in our knowledge of human metabolic behavior and favors the development of new diagnostic methods for obesity and its associated diseases. Lipids play a decisive role in obesity due to their structural and molecular signaling functions. Although the fatty acid (FA) composition of each tissue is specific, the mature red blood cell (RBC) is considered a good reporter of the metabolic state of different organs, tissues and cells, as it is a circulating cell and its membrane reflects an overall picture of the metabolism of each individual. For this reason, defining the mature RBC membrane FA profile will allow us to know the metabolic and nutritional status of the individuals studied, which is very useful in the molecular characterization of obesity. Taking these considerations into account, the aim of this thesis is to define the RBC membrane FA profile that characterizes obese children, and to establish its relationship with metabolism and dietary habits, in order to be able to design precise nutritional strategies. To this end, a study was carried out in a population of normal-weight, overweight and obese children. In turn, a study was carried out to establish the respective differences in RBC membrane FA profile between adults and children with obesity, in order to be able to establish specific and personalized nutritional recommendations according to the differences observed by age, and derived from the metabolism of obesity itself. Statistical clustering techniques were also used to isolate a subgroup of obese children with a similar lipid profile to normal-weight children. Analyzing the RBC membrane FA profile as a biomarker of inflammation allows us to generate knowledge that contributes to the molecular characterization of the so-called metabolically healthy obese. At the same time, the absence of an inflammatory profile in this group requires different nutritional recommendations tailored to their metabolic needs for effective interventions. To re-establish the optimal composition of the RBC membrane FA profile, an adequate nutritional strategy must be established, comprised not only of an optimal diet adapted to specific metabolic needs, but in many cases, it must also be accompanied by the use of ¿-3 supplements, as these FAs have antiinflammatory properties and counteract the effects of excess ¿-6 FAs observed in obese children. From a precision nutrition point of view, knowing the RBC membrane FA profile of obese children, together with the integration of other molecular parameters, dietary habits, preferences and eating behavior, is of great interest to understand their relationship with the obesity metabolism, and to propose future nutritional intervention strategies, which may be effective in the long term, and reverse the increase in prevalence of obesity.

To date, there are no studies on the food environment (FE) in European universities, that include both external and personal domains. This cross-sectional observational study was designed to assess the FE through both dimensions at two European public universities, the University of the Basque Country ¿ UPV/EHU (in northern Spain) and OsloMet ¿ Oslo Metropolitan University (Norway). Food availability, product properties, prices, and marketing, as well as accessibility, food acquisition behaviours, choice determinants and opinions on the food availability on-campus were considered. The results showed that the supply of commercial foods of low nutritional quality was greater at the UPV/EHU in comparison with OsloMet; however, overall no differences were found in the percentage of ultra-processed products. Food purchasing behaviours in both universities were related to their food supply. The top determinants of food choice were those related to taste and cost. Interventions that improve food prices, availability of products of high nutritional quality and information on labelling would be well-received in these communities. These findings are important steps for understanding baseline campus environments and for guiding intervention programme developers and policymakers in their efforts to create campus FEs fully supportive of healthy eating.