José Martínez Hernández

Investigación fundamental contra el Alzhéimer

Investigador Ikerbasque fellow de la UPV/EHU

  • Cathedra

Lehenengo argitaratze data: 2019/04/05

José Martínez Hernández
José Martínez Hernández. Argazkia: Mikel Mtz. de Trespuentes. UPV/EHU.
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La enfermedad de Alzhéimer (EA) es la principal causa de demencia en el mundo. Es un proceso neurodegenerativo que padecen millones de personas y cuyo número de afectados continúa aumentando. Sus costes sociales aumentarán de manera exponencial en los próximos años. A pesar de ello, a día de hoy no existe un tratamiento clínico efectivo contra esa enfermedad. Y no es porque no se haya intentado. Las compañías farmacéuticas han invertido miles de millones en tratar de encontrar un tratamiento. La carrera por encontrar esa cura ha sido sin cuartel. La farmacéutica que la consiga se hará con un enorme mercado en exclusiva. Sin embargo, ningún medicamento nuevo ha conseguido pasar los ensayos clínicos desde hace mucho tiempo. El ultimo aprobado para luchar contra los síntomas de la enfermedad data del año 2003. Se suele contraponer la inutilidad de la investigación básica a la utilidad y resultados de la investigación aplicada. Y aunque todos deseamos una cura lo antes posible, la industria farmacéutica se embarcó en proyectos ambiciosos, pero sin terminar de entender las bases en las que se apoyaban.

 

Entendiendo el Alzhéimer

La EA se manifiesta por un deterioro cognitivo y trastornos conductuales, pero a nivel histológico, se caracteriza por la aparición de placas seniles en el cerebro y ovillos neurofibrilares en el interior de las neuronas. Las placas seniles o amiloides son un precipitado extracelular de proteínas cuyo principal componente son las fibras de beta-amiloide (Aβ). Los ovillos neurofibrilares están compuestos por fibrillas entrelazadas de una forma hiperfosforilada de la proteína Tau (hay más de 70 sitios donde se puede unir el fosforo). Cuando esto ocurre, Tau detiene su función fisiológica, se agrega y precipita en el interior de la neurona.

Aunque las placas amiloides se forman fuera de las neuronas y los ovillos en su interior (siendo estos los más nocivos), la teoría dominante ha sido la hipótesis amiloide durante más de 25 años. Esto se debe a varias razones.

Las variantes familiares del Alzheimer están relacionadas con mutaciones en la secuencia de Aβ, de la proteína precursora (Amyloid Precursor Protein en inglés, APP) o de las enzimas que la procesan. La APP es una proteína transmembrana necesaria para la correcta actividad sináptica, aunque desconocemos por qué es necesaria ni qué hace exactamente. En algún momento, la APP es internalizada y puede ser cortada de diferentes maneras, dando lugar a la aparición de los péptidos Aβ (vía amilogénica) o de otros péptidos no sinaptotóxicos (vía no amilogénica). Los péptidos de Aβ se expulsan de la neurona y pueden circular individualmente o unirse entre sí, formando oligómeros (unos pocos), proto-fibras (decenas o centenares) y fibras (miles de péptidos).

Cuando se transmite alguna mutación que provoca que haya una estimulación de la vía amilogénica o la Aβ tengan una mayor tendencia a agregarse, la enfermedad siempre aparece y a edades más tempranas, pero con el mismo desarrollo que los casos esporádicos.

Y mientras que la agregación de Aβ parece exacerbar la formación de ovillos, la relación inversa no es cierta. De hecho, existen demencias llamadas tau-patologías donde no aparecen placas seniles.

Pero eso no es todo, existe una variante de la APP que parece proteger del Alzhéimer. La variante A673T está presente en la población de Islandia y Escandinavia, y sus portadores tienen un riesgo 5 veces menor de padecer Alzheimer u otras demencias.

Por último, la pérdida de espinas sinápticas de las neuronas es el parámetro que mejor se correlaciona con el deterioro cognitivo, mucho mejor que el número de placas. Y esta pérdida se consigue con la aplicación de oligómeros de Aβ. Y, al contrario, parece que una plasticidad sináptica correcta, proporciona una resiliencia cognitiva.

 

Esperanzas rotas

Así pues, tenía su lógica que durante este tiempo las estrategias se hayan centrado en reducir la cantidad de Aβ, incrementando su eliminación (bien por las células del propio cerebro, bien utilizando anticuerpos exógenos) o intentando reducir su síntesis. Desgraciadamente, ninguna de estas estrategias ha funcionado (tampoco las que han centrado sus esfuerzos en combatir la hiperfosforilación de Tau).

Y las razones para ello son múltiples, pero creo que se pueden resumir en una sola. A día de hoy, no entendemos la enfermedad, ni la función de la APP ni de la Aβ. Incluyo ambas porque no sabemos si la Aβ es un subproducto tóxico, o si puede tener una función fisiológica. Se han descrito varias posibles funciones para la Aβ, desde regulador de enzimas, a transporte de colesterol o agente antioxidante y antimicrobiano. Pero no sabemos si realmente cumple alguna de estas funciones en el cerebro.

Hoy en día, la hipótesis amiloide se encuentra en entredicho por dos razones: presencia de placas amiloides en cerebros sanos de avanzada edad (aunque hay quien opina que las placas podrían actuar como sumideros de las formas tóxicas de Aβ y, por tanto, ser protectoras) y, sobretodo, la falta de resultados en los ensayos clínicos. Todos los medicamentos pasaron previamente las pruebas en modelos celulares y animales. No creo que haya mala praxis, pero es evidente que los modelos no reflejan la complejidad de la EA.

La inhibición de enzimas implicadas en cortar la APP en la vía amilogénica provocó una miríada de efectos secundarios (al paralizar el correcto metabolismo de muchas otras proteínas que también son procesadas por estos enzimas) y en algunos casos empeoraron el deterioro cognitivo.

El uso de anticuerpos contra la Aβ parecía más prometedor, ya que parecen tener un efecto en la desaparición de las placas. Sin embargo, ningún estudio con anticuerpos en humanos ha conseguido detener el deterioro cognitivo de manera significativa.

Los defensores de la hipótesis amiloide argumentan que se puede deber a que la enfermedad está en un estado avanzado, y retirar Aβ de la ecuación puede no ser suficiente. ¿Recuerdan que la Aβ puede activar la formación de agregados de Tau? ¿Sabían que en estados tardíos de la enfermedad hay una hiperactivación de la microglía, las células inmunitarias del cerebro, provocando una inflamación generalizada? Tratar con anticuerpos contra Aβ cuando hay otros procesos en marcha, puede que sea simplemente demasiado tarde.

Por todo esto, se planean nuevos estudios en una fase lo más temprana posible de la enfermedad, antes del deterioro cognitivo, en la población de riesgo (portadores de las formas familiares de Alzhéimer). Supongamos que funciona y es un buen tratamiento profiláctico, ¿qué causa la aparición de Alzhéimer en el resto de la población? ¿Debemos dárselo a toda población mayor de 60 años si no tiene efectos secundarios? ¿O deberíamos empezar a hacer de manera rutinaria Tomografías de Positrones en busca de placas amiloides?

No sabemos a qué se deben los casos esporádicos, que son los más frecuentes. El modo de vida parece influir. Y hay estudios que los relacionan con diferentes infecciones, agentes priónicos y/o otros agentes ambientales. Pero de nuevo, no sabemos si hay una causa clara o si es una mezcla de muchas.

Como ven la enfermedad de Alzhéimer es una enfermedad compleja, que tiene un largo desarrollo, que empieza antes de que los primeros síntomas de demencia sean apreciables, y lo peor es que no conocemos cuál es su causa. Hemos aprendido mucho sobre el Alzhéimer, pero tengo la impresión de que lo que desconocemos es aún mayor. La investigación básica es fundamental contra el Alzhéimer.