El hígado graso de origen metabólico es la enfermedad hepática crónica más frecuente (se conoce también como esteatosis hepática metabólica). Se caracteriza por una acumulación excesiva de grasa en el hígado en personas que no mantienen un consumo elevado de alcohol. Esta patología representa un importante factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones graves, como la cirrosis o el cáncer hepático. Afecta aproximadamente a 3 o 4 personas de cada 10 y además está aumentando debido al crecimiento de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Además, se trata de una enfermedad heterogénea, ya que tanto las causas como la evolución clínica pueden variar significativamente de un paciente a otro.

“En algunos pacientes la progresión a una fase más avanzada (la esteatohepatitis, en la que hay acumulación de grasa acompañada de inflamación) es lenta; sin embargo, en otros es más rápida, y constituye un importante factor de riesgo para el desarrollo de cáncer hepático”, explica Patricia Aspichueta, investigadora principal de grupo de investigación Lipids & Liver de la Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea (EHU).

En un trabajo de colaboración internacional, publicado en la prestigiosa revista Hepatology, se ha descubierto un nuevo mecanismo que explica cómo el hígado graso de origen metabólico evoluciona hacia etapas más graves de la enfermedad. El equipo de investigación liderado por Aspichueta ha identificado que “una proteína del organismo llamada E2F2, que actúa como un ‘interruptor’ que enciende o apaga ciertos genes, desempeña un papel clave en este proceso”.

Ácidos biliares

En concreto, los investigadores han encontrado que esta proteína, no solo fomenta el almacén de lípidos tóxicos para el hígado como son el colesterol o los ácidos grasos, sino que además impide que la salida biliar sea adecuada, promoviendo la acumulación de sales biliares en el hígado y la sangre, lo que en conjunto propicia el avance de la enfermedad. “Se reconoce desde hace algún tiempo que pacientes de un subtipo concreto de esteatosis hepática metabólica, pueden tener mayor riesgo de padecer cirrosis hepática; no eliminan los ácidos biliares como debieran para realizar sus funciones, y se quedan, al menos en parte, acumulados en el hígado y en la sangre. Y ahora ya sabemos cómo sucede, al menos en algunos pacientes”, afirma la doctora Aspichueta.

Este estudio demuestra que la proteína E2F2 controla la actividad de una pequeña molécula llamada miR34a-5p. A través de esta molécula, E2F2 regula los procesos celulares involucrados en la producción de colesterol y ácidos biliares, así como su liberación desde el hígado. Este trabajo apunta a que bloquear o reducir la actividad de la E2F2 podría ser una posible estrategia terapéutica para tratar a las personas con esta enfermedad hepática.

En ciencia, de una respuesta surgen otras muchas preguntas. Este hallazgo ha puesto en la diana a la proteína E2F2, “pero es fundamental seguir investigando en colaboración, para avanzar en la búsqueda de soluciones contra este tipo de enfermedades —señala Aspichueta—. En nuestro grupo Lipids & Liver tenemos varias líneas de investigación asociadas a esta enfermedad. Es importante saber si el hígado graso va a evolucionar en un paciente de manera rápida o no. Sería interesante, para ello, poder tipificar si el tipo de pacientes que progresan más rápido tienen una cantidad de proteína E2F2 más alta, y conseguir indicadores que muestren de manera sencilla qué pacientes pueden avanzar más o menos rápido”.

La doctora explica que “hay que saber muy bien cómo funcionan este tipo de proteínas E2F, en el contexto del hígado graso de origen metabólico y de enfermedad cardiovascular asociada; porque sabemos que muchos pacientes que tienen esta patología mueren por temas cardiovasculares, ya que el hígado está influyendo negativamente en ello. Tenemos que investigar más para tener todos los datos y estar seguros de que inhibir la proteína E2F2 va a ser beneficioso y seguro al menos para algunos pacientes. Seguimos estudiando y analizando todos los efectos que esta proteína tiene sobre la enfermedad hepática metabólica, la enfermedad cardiovascular, la generación de aterosclerosis asociada y también el desarrollo de dos tipos de cáncer hepático (el carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma, que es el que afecta a las vías biliares)”.

Información complementaria

En este estudio, que ha llevado más de cinco años de trabajo, han participado investigadoras e investigadores de distintos grupos de investigación de la EHU (Departamento de Fisiología, Departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal, y Departamento de Bioquímica), así como de los Institutos Sanitarios de Biobizkaia y de Biogipuzkoa, de CIC bioGUNE, de CIBERehd y de la Universidad de Lisboa (destacando el papel relevante de Rui E Castro). El trabajo de experimentación relativo a este artículo se enmarca en la tesis doctoral de Maider Apodaka.