Ane Ibarrondo, en su trabajo fin de grado titulado ‘Efecto potencial de los cannabinoides sobre la respuesta inflamatoria causada por SARS-COV-2’, calificado con matrícula de honor, ha analizado la posible utilización de derivados del cannabis en el tratamiento de la COVID-19.

Compartir en la plataforma online GISAID (‘Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data’) más de un millón de secuencias del genoma del SARS-CoV-2 causante de la COVID-19, supone un gran esfuerzo colaborativo mundial orientado al estudio del virus, la expansión de sus variantes y la epidemiología de los brotes. Sin embargo, a pesar del avance en el conocimiento del SARS-CoV-2, de la enfermedad y del desarrollo de vacunas, faltan todavía tratamientos eficaces para la COVID-19. Entre la multitud de líneas de trabajo, ha surgido la investigación sobre el uso terapéutico de los cannabinoides. El sistema endocannabinoide está ampliamente distribuido en el organismo e interacciona con el sistema inmunitario, por lo que el desarrollo de terapias basadas en los cannabinoides puede suponer una estrategia en el tratamiento de la COVID-19, enfermedad que cursa con inflamación y desregulación inmune: los datos disponibles sugieren que el efecto inmunomodulador de los cannabinoides podría modificar el curso y severidad de esta infección vírica.

Pero, ¿cómo funciona este complejo entramado del SARS-CoV-2 y los cannabinoides? La unión del dominio ‘receptor-binding domain’ (RBD) del virus a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) presente en la membrana de las células huésped, provoca un cambio conformacional en la proteína S del SARS-CoV-2. Una proteasa celular denominada ‘transmembrane protease serine 2’ (TMPRSS2) situada en la proximidad de ACE2, corta la proteína S exponiendo la subunidad S2, lo que posibilita la fusión de las membranas vírica y celular y la consecuente entrada del virus en la célula. A la vez, la disminución de la función de ACE2 causada por el SARS-CoV-2 altera la tensión arterial, desencadena un desequilibrio hidroelectrolítico y aumenta la permeabilidad vascular. Las células del organismo que tienen ACE2 en su membrana se encuentran en diferentes órganos y tejidos: células alveolares y macrófagos (células del sistema inmunitario) del pulmón, células epiteliales de la vía aérea y del intestino, células renales, células nerviosas, células endoteliales de los vasos sanguíneos o células del epitelio olfativo, lo que explica la variada clínica que presenta la COVID-19. Aunque la mayoría de los pacientes sufren una infección de curso leve o moderado restringida a la vía respiratoria superior, en un porcentaje de los casos la infección progresa hasta alcanzar el pulmón donde puede causar un daño severo. La rápida replicación del virus a nivel pulmonar promueve una respuesta inmunitaria patológica, conocida como ‘tormenta de citoquinas’ (proteínas fundamentales en las respuestas inmunes). ¿Por qué ocurre esto? Habitualmente, unos receptores celulares (‘Toll-like receptors’) del organismo invadido por el virus, reconocen el ARN viral y desencadenan la producción controlada de citoquinas, las cuales inducen una respuesta antiviral en las células causando la desactivación del virus y finalmente su eliminación. Sin embargo, en los casos severos, se han detectado productos virales que interfieren en esta cadena, provocando un desboque de citoquinas que subyace tras el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la coagulación intravascular diseminada o el fallo multiorgánico que sufren los pacientes con cuadros graves. Hay que tener en cuenta que una respuesta inmunitaria exagerada del propio individuo también contribuye a este desenlace.

En este contexto de infección por SARS-CoV-2, los cannabinoides pueden resultar de interés por frenar la tormenta de citoquinas. De entre ellos, el cannabidiol (CBD) que está en la planta del cannabis y carece de psicoactividad, tiene propiedades terapéuticas demostradas. Por ejemplo, su uso fue aprobado por la FDA (‘U.S. Food and Drug Administration’) en 2018 para el tratamiento de la epilepsia infantil severa del síndrome de Dravet y del síndrome de Lennox–Gastaut. Así mismo, el CBD por sus efectos beneficiosos se utiliza en trastornos del sueño, cuadros de ansiedad, dolor, estrés postraumático, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades que afectan al sistema inmunitario. En el caso de la COVID-19, el CBD disminuye la expresión de ACE2 y TMPRSS2, y reduce la producción descontrolada de citoquinas. El CBD actúa sobre células del sistema inmunitario a través del receptor de cannabinoides tipo 2 (CB2), cuya activación induce la muerte celular programada, suprime la proliferación celular, regula la producción de citoquinas y promueve las células encargadas de resolver una infección. Asimismo, los agonistas del receptor CB2 reducen el fenotipo proinflamatorio y aumentan el antiinflamatorio de los macrófagos. En modelo experimental, el CBD a través de otros receptores (PPARγ, receptor de adenosina A2A) tiene un efecto antiviral directo, controla la secreción de citoquinas proinflamatorias e inhibe la fibrosis pulmonar.

Otras sustancias derivadas del cannabis, como el delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) o los terpenos (moléculas aromáticas de la planta del cannabis) también hacen frente a la tormenta de citoquinas. De tal modo, el THC en modelo animal del síndrome de dificultad respiratoria aguda asociado a la infección por SARS-CoV-2, disminuye las citoquinas proinflamatorias y reduce la inflamación pulmonar, el edema y la congestión. Sin embargo, no debe olvidarse que el THC es responsable de los efectos psicoactivos de la marihuana. Por su parte, los terpenos podrían actuar de forma sinérgica con los cannabinoides, disminuyendo la expresión de TMPRSS2.

En definitiva, con los datos disponibles a día de hoy, parece que el momento óptimo para el uso terapéutico de los cannabinoides podría ser durante los estadios precoces de la infección por SARS-CoV-2, cuando la posibilidad de recuperación del equilibro inmunitario es mayor. Sin embargo, todavía es necesario hacer más estudios con el fin de conocer en detalle el efecto del CBD y otros cannabinoides en contextos inflamatorios e infecciosos.