Un equipo de investigadores de la Euskal Herriko Unibertsitatea (EHU) ha desarrollado un método químico innovador para modificar moléculas biológicamente relevantes, como péptidos y fármacos, mediante el uso de catálisis basada en hierro. El trabajo propone una estrategia más sencilla y selectiva para introducir grupos sulfona en compuestos fenólicos, una transformación muy valiosa en química medicinal y desarrollo de medicamentos. “Las sulfonas son estructuras químicas presentes en numerosos fármacos agroquímicos y materiales avanzados-explica Arkaitz Correa, investigador principal del estudio y profesor de la Facultad de Química de la EHU. Incorporarlas de manera controlada en moléculas complejas suele ser difícil, especialmente cuando se trabaja con fenoles, una familia de compuestos muy abundante en productos naturales y principios activos farmacológicos. Los métodos clásicos requieren condiciones agresivas, generan residuos contaminantes y ofrecen poca selectividad. El nuevo procedimiento que hemos desarrollado evita muchas de estas limitaciones. Utiliza sales de hierro, baratas, abundantes y menos tóxicas que otros metales empleados habitualmente en catálisis, junto con un oxidante comercial para lograr una sulfonilación selectiva en posiciones concretas del anillo aromático de los fenoles. Además, la reacción funciona directamente sobre moléculas complejas sin necesidad de introducir grupos auxiliares previos”. Este tipo de transformaciones se conoce como “funcionalización en etapa tardía” (late-stage functionalization) y es especialmente apreciado en descubrimiento de fármacos porque permite diversificar moléculas bioactivas de forma rápida y modular.

Uno de los aspectos más destacados del estudio es su aplicación sobre péptidos que contienen tirosina, un aminoácido muy frecuente en proteínas y biomoléculas. “La modificación selectiva de tirosina es un gran reto dentro de la bioconjugación, un campo clave para el desarrollo de terapias dirigidas, biomarcadores y sistemas de liberación de fármacos. Hasta ahora apenas existían métodos para introducir grupos sulfona directamente sobre el anillo aromático de la tirosina. La metodología que hemos desarrollado permite modificar con éxito numerosos dipéptidos, tripéptidos y oligopéptidos más complejos, incluso aquellos que contienen aminoácidos sensibles a procesos oxidativos. Entre los ejemplos estudiados aparecen secuencias derivadas de biomoléculas de interés biológico, como Endomorfina-2. Además de péptidos, el método se aplicó a diversos compuestos farmacológicamente relevantes como ezetimiba (empleada para reducir el colesterol), hormonas esteroideas, campotecina (un agente antitumoral), derivados del triptófano y otros compuestos fenólicos complejos. Todo ello demuestra la versatilidad y tolerancia funcional de la reacción”, destaca el profesor Correa.

Desde el punto de vista mecanístico, el estudio indica que la reacción transcurre mediante especies radicalarias. “En particular, se generan radicales sulfonilo a partir de derivados conocidos como TosMIC, compuestos ampliamente utilizados en síntesis orgánica. El grupo hidroxilo de los fenoles desempeña un papel fundamental activando selectivamente la posición orto adyacente, lo que explica la elevada regioselectividad observada. Otro punto relevante es la sostenibilidad del proceso; frente a metodologías que dependen de metales preciosos como paladio o iridio, esta estrategia utiliza hierro, un metal barato y abundante. Además, el procedimiento pudo escalarse a escala de gramos, lo que sugiere un potencial interés industrial”.

En conjunto, el trabajo de Arkaitz Correa presenta una nueva herramienta para la modificación selectiva de biomoléculas y fármacos complejos. “La combinación de catálisis con hierro, química radicalaria y funcionalización tardía abre nuevas posibilidades para explorar espacio químico en química medicinal, diseño de péptidos y desarrollo de nuevas moléculas bioactivas”, concluye.

Información complementaria

El estudio se recoge en la revista científica americana ACS Catalysis. En este trabajo han intervenido Arkaitz Correa, investigador principal del estudio y Doctor Permanente de la Facultad de Química de la EHU, Carlota Girón Elola, en su tercer año de Tesis Doctoral, y Martin Villamor, actualmente en su primer año de Tesis Doctoral. Arkaitz Correa es uno de los responsables del grupo de investigación, ‘Catálisis Sostenible: Métodos y Computacional’, grupo con varias líneas de investigación lideradas de manera independiente por varios profesores e investigadores (https://www.ehu.eus/es/web/qbbm/home), pero con un denominador común que es impulsar los métodos catalíticos en la síntesis de compuestos orgánicos de alto valor añadido. Si bien la línea de investigación del profesor Correa se centra en la catálisis metálica aplicada a la modificación selectiva de compuestos peptídicos, la línea liderada por Rosa López y Enrique Gómez Bengoa se centra en catálisis asimétrica con especial interés en la quiralidad planar y estudios computacionales complementarios para la comprensión de los mecanismos de reacción.