Euskal Herriko Unibertsitateko (EHU) ikertzaileen taldeak metodo kimiko berritzailea garatu du biologikoki garrantzitsuak diren molekulak (hala nola peptidoak eta farmakoak) burdinan oinarritutako katalisia erabiliz aldatzeko. Lanak konposatu fenolikoetan sulfona multzoak sartzeko estrategia sinpleago eta selektiboagoa proposatzen du. Hain zuzen ere, oso eraldaketa baliotsua da kimika sendagarrian eta medikamentuen garapenean. “Sulfonak farmako agrokimiko eta material aurreratu askotan dauden egitura kimikoak dira”, azaldu du Arkaitz Correa ikerlanaren ikertzaile nagusi eta EHUko Kimika Fakultateko irakasleak. Zaila izaten da modu kontrolatuetan txertatzea molekula konplexuen kasuan, eta bereziki fenolekin lan egiten dugunean. Fenolak produktu naturaletan eta printzipio aktibo farmakologikoetan oso ugariak diren konposatuen familia dira. Metodo klasikoek baldintza agresiboak eskatzen dituzte, hondakin kutsagarriak sortzen dituzte eta selektibitate gutxi eskaintzen dute. Garatu dugun prozedura berriak muga horietako asko saihesten ditu. Burdinazko gatzak erabiltzen ditu (merkeak, ugariak eta katalisian erabili ohi diren beste metal batzuk baino toxikotasun gutxiagokoak), oxidatzaile komertzial batekin batera, fenolen eraztun aromatikoaren posizio zehatzetan sulfonilazio selektiboa lortzeko. Gainera, erreakzioak zuzenean funtzionatzen du molekula konplexuetan, aurretik talde osagarririk sartu beharrik gabe”. Transformazio mota horri “etapa berantiarreko funtzionalizazioa” (late-stage functionalization) esaten zaio, eta bereziki baliatsua da farmakoen aurkikuntzan, molekula bioaktiboak azkar eta modu modularrean dibertsifikatzeko aukera ematen baitu.

Ikerlanaren alderdi nabarmenetako bat tirosina (proteina eta biomolekuletan oso ohikoa den aminoazidoa) duten peptidoetan duen aplikazioa da. “Tirosinaren aldaketa selektiboa erronka handia da biokonjugazioaren barruan, eta, hori, aldi berean, funtsezko esparrua da terapia zuzenduak, biomarkatzaileak eta farmakoak askatzeko sistemak garatzeko. Orain arte, ia ez zegoen metodorik sulfona multzoak tirosinaren eraztun aromatikoan zuzenean sartzeko. Garatu dugun metodologiari esker, ordea, dipeptido, tripeptido eta oligopeptido konplexuagoak arrakastaz alda daitezke, baita oxidazio prozesuekiko sentsibleak diren aminoazidoak dituztenak ere. Aztertutako adibideen artean, interes biologikoa duten biomolekuletatik eratorritako sekuentziak ageri dira, hala nola Endomorfina-2. Peptidoez gain, farmakologia aldetik adierazgarriak diren zenbait konposaturi ere aplikatu zitzaien metodoa, hala nola ezetimibari (kolesterola murrizteko erabiltzen da), hormona esteroideei, kanptotekinei (tumoreen aurkako agentea), triptofanoaren deribatuei eta beste konposatu fenoliko konplexu batzuei. Horrek guztiak erakusten du erreakzioaren aldakortasuna eta tolerantzia funtzionala”, nabarmendu du Correa irakasleak.

Ikuspegi mekanistikotik, azterlanak aipatzen du erreakzioa espezie erradikalarioen bidez gertatzen dela. “Bereziki, sulfonilo erradikalak sortzen dira sintesi organikoan asko erabiltzen diren TosMIC deritzen deribatuetatik abiatuta. Fenolen hidroxilo multzoak funtsezko zeregina betetzen du orto ondoko posizioa modu selektiboan aktibatuz, eta horrek azaltzen du behatutako erregioselektibitate handia. Beste puntu garrantzitsu bat prozesuaren jasangarritasunarekin lotutakoa da; izan ere, metal preziatuen mende dauden metodologien aurrean, hala nola paladioa edo iridioa, estrategia honek burdina, metal merke eta ugaria, erabiltzen du. Gainera, prozedura gramoen eskalan eskalatu ahal izan zen, eta horrek industria mailako interes potentziala duela erakusten du”.

Oro har, Arkaitz Correaren lanak biomolekulen eta farmako konplexuen aldaketa selektiborako tresna berria aurkezten du. “Burdinarekin egindako katalisia, kimika erradikalarioa eta funtzionalizazio berantiarra konbinatzeak aukera berriak irekitzen ditu espazio kimikoa esploratzeko kimika sendagarrian, peptidoen diseinuan eta molekula bioaktibo berrien garapenean”, amaitu du.

Informazio osagarria

Azterketa Amerikako ACS Catalysis aldizkari zientifikoan argitaratu da. Lan horretan parte hartu dute Arkaitz Correa ikerlanaren ikertzaile nagusi eta EHUko Kimika fakultateko doktore iraunkorrak, Carlota Girón Elolak (doktorego tesiaren hirugarren urtean dago, eta Martin Villamorrek (gaur egun, doktorego tesiaren lehen urtean dago). Arkaitz Correa ‘Katalisi Jasangarria: Metodoak eta Konputazionala’ ikerkuntza taldeko arduradunetako bat da. Talde horrek hainbat ikerkuntza lerro ditu, zenbait irakasle eta ikertzailek modu independentean gidatuak (https://www.ehu.eus/eu/web/qbbm/home), baina ezaugarri komuna dute: metodo katalitikoak bultzatzen dituzte balio erantsi handiko konposatu organikoen sintesian. Correa irakaslearen ikerkuntza lerroaren oinarria konposatu peptidikoen aldaketa selektiboari aplikatutako katalisi metalikoa den arren, Rosa López eta Enrique Gómez Bengoa buru dituen lerroa katalisi asimetrikoan oinarritzen da, eta arreta berezia jartzen du erreakzio mekanismoak ulertzeko kiralitate planarrean eta azterlan konputazional osagarrietan.