La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune que se desencadena cuando una persona con predisposición genética consume gluten. Sin embargo, la genética por sí sola no explica por qué algunas personas desarrollan la enfermedad y otras no. En los últimos años, varios estudios han señalado que ciertas infecciones virales, especialmente las causadas por reovirus, podrían actuar como desencadenantes. En humanos, la infección por reovirus es bastante común, aunque normalmente no produce síntomas o solo causa molestias leves.

El grupo de investigación FunImmune de la EHU ya había demostrado que ciertos cambios químicos en el ARN, conocidos como metilación m6A, influyen en la respuesta inflamatoria al gluten y en el desarrollo de la enfermedad celíaca. Por eso, en esta nueva investigación quisieron comprobar si la infección por reovirus también está relacionada con esos cambios en el ARN, según explica la doctora Ainara Castellanos-Rubio, investigadora Ikerbasque del Departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal.

En el estudio realizado por la doctora Maialen Sebastián de la Cruz se ha concluido que las infecciones virales pueden cambiar ciertas marcas químicas del ARN (las llamadas metilaciones m6A). Estos cambios dejan una especie de “memoria” en las células que puede favorecer la inflamación relacionada con la enfermedad celíaca.

Además, los resultados muestran que cuando se combinan una infección viral y el consumo de gluten, se producen cambios concretos en el ARN de un gen muy importante para controlar la respuesta inflamatoria, según explica Castellanos.

Una pieza más en un complicado puzle

En el estudio se utilizaron modelos celulares y biopsias intestinales de personas con enfermedad celíaca. Primero analizaron si estos pacientes habían estado en contacto con el reovirus y comprobaron que muchos tenían más anticuerpos frente a este virus, lo que indica que habían pasado la infección en algún momento. “Primero confirmamos que, efectivamente, los pacientes celíacos tenían más anticuerpos antirreovirus —relata Castellanos—; eso significa que en algún momento han tenido una infección por reovirus. Y después, empezamos a mirar qué genes podrían estar alterados por esas infecciones y, a la vez, podrían tener estas modificaciones que habíamos encontrado anteriormente relacionadas con la respuesta al gluten. Así, dimos con un determinado gen (que seguramente no sea el único) involucrado en la respuesta inflamatoria y antiviral, y nos centramos en su estudio para ver cómo la inflamación está regulada por su modificación y cómo los virus y el gluten pueden afectarle”.

Con todo ello las investigadoras de la EHU han constatado que “la combinación de haber tenido el virus, con la exposición al gluten de la dieta, puede hacer que ese gen se modifique y se genere una respuesta inflamatoria elevada que puede al final contribuir al desarrollo de la enfermedad celiaca”. Es decir, “al tener la combinación de los dos factores (el gluten y el reovirus), se producen muchas más metilaciones (o modificaciones) en este gen y eso genera mucha más proteína inflamatoria, lo que pone en marcha una cascada inflamatoria que puede contribuir al desarrollo de la celiaquia”, explica la investigadora del laboratorio FunImmune. No obstante, sostiene que “eso no quiere decir que todas las personas que tengan la genética de riesgo y se infecten con el reovirus vayan a ser celiacos, pero hemos constatado que puede contribuir a ello”.

Estos hallazgos refuerzan la idea de que las infecciones virales desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad celíaca y demuestran, por primera vez, que las modificaciones del ARN pueden actuar como un mecanismo que conecta infección e inflamación.

Además, el estudio abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos capaces de prevenir o revertir estos cambios, con el objetivo de reducir el riesgo o la progresión de la enfermedad. De manera relevante, las investigadoras han observado que este efecto puede revertirse mediante el uso de fármacos que modulan estas modificaciones del ARN, como la simvastatina (un medicamento ya probado para uso humano). Sin embargo, la investigadora de la EHU reconoce que este hecho es todavía bastante incipiente: “Aunque en el laboratorio hemos visto que este fármaco parecía reducir esa metilación concreta bajando los niveles inflamatorios, los estudios están realizados en células o en biopsias”. Actualmente, el laboratorio del grupo FunImmune de la EHU sigue analizando las marcas de metilación: “Seguimos buscando compuestos que puedan cambiar esas marcas, y estamos constatando que existen muchos compuestos naturales que parecen regularlas”.

Castellanos remarca la complejidad de la enfermedad celíaca: “Hace falta muchas piezas para completar el puzle. Nuestro laboratorio es actualmente el único que trabaja en modificaciones del ARN en enfermedad celíaca, y este estudio ha ayudado a colocar otra pieza en el puzle. Pero necesitamos más piezas, porque es muy complejo. La ciencia básica es fundamental para dar el salto a la clínica”.

Información complementaria

Este estudio se enmarca en la tesis doctoral realizada por Maialen Sebastian de la Cruz en el departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal de la Universidad del País Vasco (EHU), bajo la dirección de la Dra. Ainara Castellanos Rubio y del Dr. José Ramón Bilbao Catalá. El estudio ha contado con la colaboración de miembros de Columbia University Irving Medical Center (New York).