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Titulo - Tesis defendidas

Defendatutako tesiak

Tabla tesis - Neurociencias

Indicadores
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Tesis defendidas

50

172
Premios extraordinarios 4 2
Tesis doctorales en cotutela 1 1
Tesis doctorales internacionales 22 22
Doctorados industriales - -

 

XSLaren edukia

Egungo programan irakurritako tesiak

Relación entre el diámetro arterial vertebral igual o menor de 3 mm y la reducción de su flujo sanguíneo durante la manipulación osteopática cervical que incluye el parámetro de inclinación

ATILLO TAIBO, OSCAR

Zuzendariak:
DEL CURA RODRIGUEZ, JOSE LUIS;
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

Esta Tesis Doctoral evaluó el efecto que tiene sobre el flujo sanguíneo de una arteria vertebral de un diámetro igual o menor a 3 mm el parámetro de inclinación que habitualmente se utiliza en las maniobras manipulativas cervicales. Mediante ecografía Doppler se obtuvieron datos que aportan objetividad y base científica para el buen uso de dichas técnicas en los pacientes mediante la observación de los efectos de la manipulación vertebral en la arteria vertebral. A pesar del uso extendido de la manipulación vertebral, se desconocen los mecanismos fisiológicos que son la base de sus efectos. Esta falta de evidencia científica, aunque no niega los efectos clínicos, impide su aceptación por parte de las comunidades científicas y dificulta que se establezcan estrategias racionales para mejorar su utilización. Los resultados obtenidos indican que no existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a cambios en las variables IR, EP y DF en la arteria vertebral contralateral durante la aplicación de la técnica manipulativa con thrust que incluye el parámetro de inclinación en la columna cervical en participantes con edad comprendida entre 20 y 30 años sin diagnostico articular cervical y sin patología vascular conocida. Basándonos en los resultados obtenidos pretendemos como siguiente paso investigar la influencia del parámetro de inclinación en las variables IR, DF y EP en participantes de edades más avanzadas, ya que la edad es uno de los factores clave en las lesiones arteriales debido a que la modificación de la composición arterial y los signos arteroescleróticos provocan un aumento de la rigidez de la arteria vertebral.

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Estudio longitudinal y caracterización cognitiva de portadores de la mutación C.709-1G>A en el gen de la Progranulina

BARANDIARAN AMILLANO, MIRIAM JESUS

Zuzendariak:
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE;
MARTI MASSO, JOSE FELIX
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2016
Laburpena:

La Demencia Frontotemporal (DFT) engloba a un grupo de enfermedades neurodegenerativas clínica y neuropatológicamente heterogéneas, que afectan a los lóbulos frontales y temporales, y cuyos síntomas principales son alteraciones en la conducta, y en el lenguaje con una relativa preservación de la memoria. La historia familiar positiva se presenta en el 25-50% de los casos. En el año 2006 se identificó la Granulina (GRN) como segundo gen relacionado con DFT, situado en el cromosoma 17, con mutaciones en GRN responsables de un importante número de casos con DFT familiar. En el año 2008 se describieron las manifestaciones clínicas de una serie de familias del País Vasco con la mutación c.709-1G>A en GRN (de Munain et al., 2008). El trabajo que se presenta en esta tesis está dividido en tres estudios cuyo objetivo principal es la caracterización cognitiva de portadores asintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN y la identificación de rasgos cognitivos alterados en una posible fase preclínica. El primer estudio fue un estudio transversal con una muestra de 13 portadores asintomáticos y de 19 no portadores. Los resultados mostraron diferencias entre los grupos en el dominio de atención y en una prueba de lenguaje. Por otro lado, en el grupo de portadores, la edad correlacionaba con un peor rendimiento en un mayor número de pruebas neuropsicológicas y además esta relación era de mayor intensidad que en el grupo de no portadores. El segundo estudio fue un estudio de neuroimagen cuyos objetivos eran analizar cambios en el grosor cortical dependiendo de la condición de portadores de la mutación c.709- 1G>A y de no portadores y correlacionar estos cambios con las medidas cognitivas. Los resultados revelaron una disminución del grosor cortical en el lóbulo temporal en relación con la edad en los portadores de la mutación. El tercer estudio consistió en un estudio longitudinal en tres visitas espaciadas en dos años cada una de ellas. Para este estudio se contó con una muestra inicial de 15 portadores asintomáticos y 25 no portadores. Los resultados en la comparación entre visitas confirmaron la existencia de diferencias en atención y flexibilidad cognitiva. El seguimiento temporal mostró un declinar marcado en el reconocimiento de emociones en el grupo de portadores. En el seguimiento individual se identificaron a 4 portadores en rangos de Deterioro Cognitivo Asintomático. Estudio longitudinal y caracterización cognitiva de portadores de la mutación c .7 0 9 -1 G >A en el gen de la Progranulina. Los resultados de esta tesis confirman la existencia de diferencias cognitivas entre portadores y no portadores y confirman la existencia de una fase preclínica cognitiva con afectación principal del reconocimiento de emociones.

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FRZB gene expression regulation in vitro to restore muscle fibre homeostasis in limb-girdle muscular dystrophy type 2A (LGMD2A) and Frzb-/- murine model muscle analysis.

CASAS FRAILE LEIRE

Zuzendariak:
SAENZ PEÑA,MIREN AMETSA
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Este trabajo se centra en el estudio de la distrofia muscular de cinturas tipo 2A (LGMD2A) causada por mutaciones en el gen de la calpaina 3. El trabajo ha sido enfocado en el estudio a nivel celular y molecular de esta enfermedad para un mejor conocimiento del mecanismo fisiopatológico subyacente de la misma. Para ello se han realizado estudios in vitro con células musculares provenientes de músculos de pacientes y controles sanos donde se han realizado diversos experimentos con el objetivo de restaurar la homeostasis de la fibra muscular de los pacientes. Por otro lado, los resultados obtenidos de los estudios in vitro, pusieron el foco en la importancia del gen FRZB en la enfermedad. Por ello se estudió el modelo murino deficiente para este gen (Frzb-/-) con el objetivo de averiguar la importancia del mismo en el músculo esquelético.

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Therapeutic potencial of the endocannabinoid system in multiple sclerosis: novel clues from oligodendrocyte CB1 receptors and ABHD6/Endokannabinoide sistemaren potentzial terapeutikoa esklerosi anizkoitzean: Oligodendrozitoetako CB1 hartzaileen eta ABHD6 entzimaren inguruko froga berriak.

MANTEROLA JUARISTI, ANDREA

Zuzendariak:
MATO SANTOS, SUSANA;
MATUTE ALMAU, CARLOS JOSE
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al sistema nervioso central y se caracteriza por el daño a los oligodendrocitos y la mielina, la infiltración de células inmunes y la degeneración neuronal. Se sabe que los compuestos cannabinoides, por su acción a través de los receptores CB1 y CB2, son capaces de revertir varios aspectos sintomatológicos de la enfermedad. Aunque la mayoría de estos efectos beneficiosos ocurran por la activación de los receptores CB1 neuronales y los receptores CB2 presentes en las células inmunes, se cree que algunos de ellos podrían estar mediados, al menos en parte, por la activación de receptores CB1 presentes en los oligodendrocitos. De todas formas, hasta el momento no existen datos que confirmen la expresión in situ de este receptor en este tipo celular. En el presente trabajo, utilizando técnicas de microscopía electrónica, hemos descrito por primera vez la localización ultraestructural de los receptores CB1 en las células oligodendrogliales del cerebro de ratón adulto. Por otro lado, se sabe que la utilidad terapéutica de los cannabinoides exógenos es limitada debido a que producen efectos adversos como la psicoactividad. En este sentido, se propone que el aumento de los niveles de los endocannabinoides, en especial el 2-AG, mediante la inhibición de su degradación, podría ser una alternativa terapéutica capaz de producir efectos beneficiosos limitando los no deseados. En el presente estudio hemos demostrados que la inhibición de la encima ABHD6, capaz de degradar el 2-AG, produce efectos terapéuticos limitados en modelos animales de la esclerosis múltiple.

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Critical role of SOX2 and p38MAPkinase in stem cell exhaustion, cognitive activity and organismal ageing

MORENO CUGNON, LEIRE

Zuzendariak:
MATHEU FERNANDEZ, ANDER
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

El envejecimiento es un proceso universal y multifactorial que afecta todas las células, tejidos y organismos. Se caracteriza por el deterioro de la homeostasis tisular, en cuyo proceso, el agotamiento de las células madre juega un papel primordial. El factor de transcripción SOX2 regula el mantenimiento de las células madre adultas pero se desconoce su implicación en el envejecimiento. La presente tesis doctoral tiene como objetivo principal determinar su expresión y función. Nuestros resultados revelan que los niveles de SOX2 se reducen con la edad en diferentes tejidos tanto humanos como murinos, y que su menor expresión se asocia con un declive cognitivo, auditivo y visual. Además, regula el envejecimiento de las células madre adultas comprometiendo la esperanza de vida libre de enfermedad, pero sin afectar la longevidad. Por otro lado, el microambiente está muy implicado en el mantenimiento de las células madre. En el caso de las células madre neurales, se sabe que regula su capacidad de auto-renovación y la neurogénesis. La vía de señalización de P38MAPK se activa con la edad y se ha detectado un aumento en su expresión en diferentes poblaciones de célula madre. En esta tesis, caracterizamos su involucración en el agotamiento de las células madre neurales que ocurre con el envejecimiento. Observamos una activación de esta quinasa en los diferentes nichos neurogénicos con la edad y determinamos que su silenciamiento in vitro mejora la actividad celular y que in vivo compensa el declive cognitivo y el agotamiento de las células madre neurales que ocurre con la edad.

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Characterizing the role of integrin B1 in early synaptic changes and gliosis triggered by amyloid B oligomers: implications for alzheimers¿s disease progression

ORTIZ SANZ, CAROLINA

Zuzendariak:
ALBERDI ALFONSO, ELENA MARIA;
ZUGAZA GURRUCHAGA, JOSE LUIS
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más prevalente de demencia, y se caracteriza por ser una enfermedad neurodegenerativa con daños sinápticos que se correlacionan con una pérdida cognitiva. Los oligómeros de beta amiloide (Aß) contribuyen al desarrollo de la enfermedad, ya que interfieren con receptores sinápticos produciendo cambios en la funcionalidad neuronal y neurotoxicidad. En esta tesis nos proponemos describir la señalización que desencadena el péptido Aß y que modula la funcionalidad de los receptores postsinápticos glutamatérgicos del tipo NMDA en modelos celulares, animales y muestras humanas de la EA. Hemos observado que los oligómeros de Aß provocan una desregulación de la expresión del receptor NMDA en la fracción sinaptosomal de neuronas. Estos cambios están acompañados de alteraciones en el flujo de entrada de calcio inducido por NMDA y son más prominentes en receptores sinápticos que extrasinápticos . Mediante ensayos farmacológicos, hemos descrito que la integrina ß1 y la proteín kinasa C (PKC) están implicada en el mecanismo modulador del NMDA inducido por Aß. Además, muestras postmortem de corteza cerebral humana de controles sanos y pacientes con Alzheimer muestran alteraciones en la subunidad NR2B del receptor NMDA, así como de marcadores pre- y post-sinápticos (Sinaptofisina y PSD-95 respectivamente) en diferentes estadios de la enfermedad.

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Purinergic P2X4 receptors modulate neuroinflammation and repair in experimental multiple sclerosis/P2X4 hartzaile purinergikoek neurohantura eta birsortzea modulatzen dituzte esklerosi anizkoitz esperimentalean.

ZABALA OLAIZOLA, ALAZNE

Zuzendariak:
DOMERCQ GARCIA, MARIA
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

La microglía examina el microambiente del sistema nervioso central para detectar señales de lesión o infección, y es esencial para el inicio y resolución de la inflamación inducida por patógenos o daño en los tejidos. Comprender los mecanismos de las respuestas de la microglía durante la patología es, por lo tanto, vital para promover respuestas regenerativas. En este trabajo hemos analizado el papel del receptor purinérgico P2X4 en la microglía durante la inflamación autoinmune. El bloqueo de P2X4R exacerbó los signos clínicos en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y favoreció la activación de la microglía a un fenotipo pro-inflamatorio. Además, el bloqueo de P2X4R en la microglía inhibió la diferenciación de oligodendrocitos in vitro. En cambio, la potenciación de P2X4R favoreció el cambio de la microglía a un fenotipo anti-inflamatorio y mejoró los signos clínicos de la EAE. Finalmente, eliminar IRF5, un factor de transcripción importante en la inmunidad innata y que controla la expresión de P2X4R, retrasó el inicio de la EAE. Sin embargo, los signos clínicos se exacerbaron en la fase crónica de la EAE y se observó mayor acumulación de debrís de mielina dentro de las células microgliales, indicando problemas en la fagocitosis. En el modelo de desmielinización inducida por lisolecitina la deleción de IRF5 inhibió el reclutamiento de las células progenitoras de oligodendrocito a la zona de lesión y además generó una respuesta inmune exacerbada. Nuestros resultados proporcionan evidencias de que el eje IRF5-P2X4R modula la respuesta inflamatoria de la microglía e identifican a la IVM como un candidato potencial para promover la reparación del daño de la mielina.

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Attachment and Facial Emotion Recognition in Patients with Borderline Personality Disorder / Atxikimendua eta Aurpegi-Emozioen Antzematea Mugako Nortasunaren Nahasmendua duten Pazienteetan

ZAMALLOA DIAZ, IKER

Zuzendariak:
CATALAN ALCANTARA, ANA;
GONZALEZ TORRES, MIGUEL ANGEL
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

Sarrera: Mugako Nortasunaren Nahamendua (MNN) atxikimenduaren zailtasunekin lotu izan da, helduaroan bereiziki atxikimendu-antsietatearekin. Bestalde, MNNan aurpegi-emozioen antzematea aztertu dituzten ikerketetan emaitza kontrajarriak argitaratu izan dira. Azkeneko ikerketen azterketek MNN duten pazienteek aurpegi neutroetan emozioak ezartzeko joera izan dezaketela iradokitzen dute, emozio negatiboekiko isuria aurkeztuz. Horrez gain, atxikimendua eta aurpegi-emozioen antzematearen arteko asoziazioa aztertzen dituzten ikerketen gabezia dago. Helburua: Tesi honen helburua MNN talde kliniko baten giroko aldagaiak (parentalitatea eta helduaroko atxikimendua) eta kognizio sozialeko prozesu jakin bat (Aurpegi-Emozioen Antzematea; AEA) aztertzea da kontrol talde batekin konparatuz. Horrez gain, aipatutako giroko aldagaiek kognizio sozialeko aldagaiarekiko duten harremana aztertzea ere proposatzen da. Metodoa: Ikerketa proiektuan MNN pazienteen talde bat (n=120) kontrol talde (n=220) batekin konparatu egin zen giroko aldagai, kognizio sozialeko aldagai eta aldagai kliniko ezberdinak aztertuz. Aldagai nagusiak parentalitatea (PBI), helduaroko atxikimendua (ECR-R) eta aurpegi-emozioen antzematea (DFAR) izan ziren. Aldagai soziodemofrafikoak eta MNNren larritasunarekin erlazionaturiko aldagai klinikoak bildu izan ziren analisi ezberdinak egiteko. Taldeen ezberdintasunez gain, aldagaien arteko harremana ere aztertu izan zen. Emaitzak: MNN zuten pazienteek haien gurasoak parentalitate disfuntzional estiloekin identifikatzen zituztela aurkitu zen. MNN zuten pazienteek atxikimendu-antsietate eta atxikimendu-saiheste maila altuagoak aurkeztu zituzten. Aurpegi-emozioen antzematearen guztizko eskala kontuan hartuta, MNN zuten pazienteek ez zituzten desberdintasunik aurkeztu kontrol taldearekin alderatuta. Bestalde, emozio zehatzei erreparatuta, talde klinikoko partaideek aurpegi neutroen antzematean zailtasunak aurkeztu zituzten eta beldur aurpegiak antzematean, berriz, hobekuntza kontrol taldearekin alderatuta. Parentalitate neurriek helduaroko atxikimenduko neurriekin asoziazioa aurkeztu zuten. Ez ziren helduaroko atxikimenduko eta AEAren arteko asoziazio esanguratsurik aurkitu. Ondorioak: Lehenengo mailako zaintzaileekiko harremanaren eta helduaroan ematen diren psikopatologiako adierazpenen arteko lotura indartzen dute tesiaren emaitzek, MNN pazienteetan parentalitate estilo disfuntzionalak eta helduaroko atxikimendu-antsietate eta atxikimendu-saiheste maila altuak aurkitzen direlarik. Haurtzaroan izandako parentalitate estiloek etorkizunean ematen diren harremanetan eragina dutela ere indartzen dute emaitzek. Bestalde, MNNko pazienteek aurpegi neutroetan emozio negatiboak ezartzeko eta emozio negatiboak hobeto antzemateko joera daukatela indartzen dute emaitzek, azken ikerketekin bat etorriz. Azkenik, gure emaitzekin jarraituta helduaroko atxikimenduak AEAn eraginik ez duela proposatu dezakegu, aurretiko ikerketekin kontrastatuz, beraz emaitza ezberdin hauek etorkizunean argitzea proposatzen da ikerketa berriekin.

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Desarrollo de un nuevo sistema de cribado masivo basado en la propagación in vitro de priones recombinantes infecciosos para la detección de compuestos con actividad anti-priónica.

MORENO CHARCO, JORGE

Zuzendariak:
CASTILLA CATRILLON, JOKIN;
GARRIDO URKULLU, JOSEBA M.
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET) son un grupo de enfermedades neurodegenerativas fatales que se caracterizan por el acúmulo de fibras amiloides de la proteína PrPSc en el sistema nervioso central de los pacientes. Debido a que no existe ningún tratamiento disponible para estas enfermedades, uno de los principales objetivos del campo de estudio de las EET es la búsqueda de fármacos que inhiban o retrasen el proceso de propagación de las fibras amiloides. Para ello, el uso de sistemas de cribado masivo de compuestos con posible actividad anti-priónica es uno de los métodos más prometedores. En esta tesis doctoral se ha desarrollado con éxito un sistema de propagación in vitro de priones altamente infecciosos y aplicable a un método de cribado masivo. Utilizando este novedoso método, se ha cribado una biblioteca de 2500 compuestos, detectándose 3 compuestos con actividad inhibidora no descritos hasta la actualidad. A continuación, se ha confirmado su actividad inhibidora de la propagación utilizando otros métodos de propagación in vitro e in cellula, demostrando la utilidad el nuevo sistema de propagación in vitro para el descubrimiento de nuevos compuestos con actividad antipriónica y abriendo una puerta a un posible tratamiento de estas enfermedades fatales mediante los compuestos descritos en esta tesis doctoral.

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Demencia frontotemporal por mutaciones en el gen de la progranulina. Aspectos clínicos y moleculares.

MORENO IZCO, FERMIN

Zuzendariak:
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE;
MARTI MASSO, JOSE FELIX
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2016
Laburpena:

DEMENCIA FRONTOTEMPORAL POR MUTACIONES EN EL GEN DE LA PROGRANULINA. ASPECTOS CLÍNICOS Y MOLECULARES. La demencia frontotemporal (DFT) comprende un grupo de enfermedades neurodegenerativas, clínica y neuropatológicamente heterogéneo, que se agrupan por la afectación predominante de los lóbulos frontal y temporal del cerebro, con síntomas de alteración progresiva de la conducta, la personalidad y el lenguaje, y con relativa preservación de la memoria. La DFT tiene un importante componente genético y se encuentra una historia familiar positiva entre un 25-50% de los casos. En el año 2006 se describieron mutaciones en el gen de la progranulina (GRN), en el cromosoma 17q21-22, en pacientes con DFT familiar con neuropatología consistente en inclusiones tau-negativas y ubiquitin-positivas. Más adelante se describió que el componente principal de estas inclusiones patológicas era la proteína TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). En el año 2008 se identificó la mutación c.709-1G>A en GRN en una serie de familias de origen vasco. El trabajo presentado en esta tesis se divide en cinco estudios, cuyo objetivo principal es la caracterización clínica de los pacientes con DFT portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN y el estudio de los portadores asintomáticos de la mutación, para detectar la posible existencia de cambios neuropsicológicos o de neuroimagen previos al inicio de síntomas clínicos. El primer estudio analiza el fenotipo clínico de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Los pacientes mostraron un fenotipo variable, tanto en la edad de inicio como en los síntomas de presentación. La demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc) y la afasia progresiva no fluente (APNF) fueron los síndromes de presentación más frecuentes. Un porcentaje alto de pacientes desarrollaron un síndrome corticobasal como diagnóstico secundario. El objetivo del segundo estudio era determinar si determinadas variantes genéticas modificaban la edad de inicio de la enfermedad en nuestra serie de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Se incluyeron las siguientes variables genéticas: polimorfismos rs5848 y rs9897526 en GRN, APOE, el haplotipo del gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) y el polimorfismo del codón 129 en el gen de la proteína priónica (PRNP). Encontramos una asociación entre el polimorfismo del codón 129 de PRNP y la edad de inicio de la enfermedad, de forma que los portadores homocigotos MM presentaban una edad de inicio media 8.5 años menor que los pacientes portadores de al menos una valina en su codón 129 de PRNP (MV o VV). El tercer estudio es un estudio transversal que compara la evaluación neuropsicológica de una muestra de 13 portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN con la de 19 familiares no portadores. Los portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN presentaron unas puntuaciones significativamente peores que los sujetos no portadores en pruebas de atención, flexibilidad mental y lenguaje, sugiriendo la existencia de una fase prodrómica que precede al inicio de los síntomas de DFT. El cuarto estudio analiza la neuroimagen estructural mediante comparación del grosor cortical en 13 portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN frente a un grupo de 13 sujetos sanos pareados por edad y sexo. Los portadores asintomáticos mostraron un menor grosor cortical asociado a la edad en diferentes zonas del lóbulo temporal. Además, el grosor cortical se correlacionaba con puntuaciones en diferentes pruebas neuropsicológicas (Trail Making Test A y B y Test de Denominación de Boston). El menor grosor cortical en portadores presintomáticos en el córtex temporal lateral sugiere un efecto precoz y específico de la enfermedad en estas áreas. Por último, el quinto estudio tenía como objetivo evaluar la influencia de la variante p.A152T en MAPT en el fenotipo clínico y neuropatológico de las familias vascas portadoras de la mutación c.709-1G>A en GRN. El grupo de pacientes con ambas alteraciones genéticas (GRN+/p.A152T+) presentaba unas características clínicas similar al grupo que solamente presentaba la mutación en GRN (GRN+/p.A152T-). Se analizaron siete autopsias cerebrales (6 GRN+/p.A152T+ y 1 GRN+/p.A152T-), y todas presentaban, además de los hallazgos característicos de las mutaciones en GRN (DLFT-TDP tipo A), inclusiones tau patológicas en grado leve a moderado, no acompañadas de patología ¿-amiloide, excepto en dos casos en que coexistía enfermedad de Alzheimer. Se especula que la variante p.A152T en MAPT en portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN podría conferir una mayor predisposición a presentar patología tau cerebral asociada.

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Calcium Sensing Receptor, Calcium Binding Proteins and Astrocytic Changes in Alzheimers Disease

GARDENAL , EMANUELA

Zuzendariak:
RODRIGUEZ ARELLANO, JOSE JULIO
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Tesia Tutorekidetzan
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2017
Laburpena:

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de memoria y disfunciones cognitivas, entre las cuales se incluyen problemas del lenguaje, desorientación, pérdida de la capacidad de organización y planificación y otros síntomas neuropsiquiátricos, hasta la llegada a un estadio final, en el cual el paciente precisa de una asistencia total. Las principales característica patológicas son la atrofia cortical, la pérdida de neuronas y sinápsis, la acumulación de la proteína B-amiloide, la deposición de placas seniles y la formación de ovillos neurofibrilares (MNFs) constituidos por la proteína tau hiperfosforilada.

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AHK konposatuen efikazia duchenne muskulu-distrofiaren animalia-ereduetan

LASA FERNANDEZ, HAIZPEA

Zuzendariak:
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE;
VALLEJO ILLARAMENDI, AINARA
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

Duchenne muskulu-distrofia (DMD) gaixotasun neuromuskular larria da eta X kromosoman dagoen distrofinaren geneko mutazio azpirakorrak dira erantzuleak. 3500 mutiletik bati eragiten dio batez beste eta, gaur egun, sendabiderik ez duen eta heriotza goiztiarra dakarren gaitza da. DMDn gihar-eskeletikoa eta bihotza kaltetuta daude, ahultasun eta endekapen progresiboa eta, azken fasean, bihotzeko gutxiegitasuna eraginez; horrez gain, gaixoen %30ak nerbio-sistema zentralean ere arazoak ditu. Distrofina ez izateak zeluletako estres nitro-oxidatzailea areagotzen du eta hainbat proteinetan itzulpen-ondorengo aldaketak eragiten ditu. Besteak beste, kaltzio-kanal diren rianodina-hartzaileen (RyR) konformazioari eragiten die ezin baitzaie kalstabina behar bezala lotu eta kalstabina batuta ez dagoenean RyR ez da behar bezala itxiko kaltzio-jarioak eraginez. Lan honen helburua kalstabina proteina modulatuz RyR kaltzio-kanalen funtzioa berrezartzeko diseinatu diren AHK molekulen eraginkortasuna aztertzea izan da Duchenne muskulu-distrofiaren animalia-eredu diren sapje zebra-arrainetan eta mdx saguetan. Zebra-arrainetan AHK molekulek itu berarekin diseinatutako beste konposatu batzuk baino toxikotasun gutxiago dute, eta sapje arrainetako fenotipo distrofikoa aldatzen ez duten arren, AHK1ek eta AHK2k indar aktiboa emendatzen dute. AHK2a giharrera, bihotzera eta garunera heltzen dela baieztatu da mdx saguetan. Animalia-eredu honetan AHK2aren 12 asteko tratamenduaren ondoren hobekuntza nabarmenak ikusi dira bihotzaren funtzionamenduan eta saguei egindako kognizio probetan. Funtzio muskularrari dagokionez, aurrez 5 asteko tratamenduarekin maila funtzional eta histopatologikoan ikusitako hobekuntzak diluituago ageri dira 12 asteko tratamenduaren ondoren; honela, AHK2ak mdx saguen giharretan duen eraginkortasuna gaixotasunaren eboluzioarekin gutxitzen dela ebatzi da.

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Detección prenatal y seguimieto postnatal de las anomalías congénitas del sistema nervioso central.

MARTI CARRERA, MARIA ITXASO

Zuzendariak:
BELAR ORTEGA,MARIA JOSEFA;
MARTI MASSO, JOSE FELIX
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Las anomalías congénitas del Sistema Nervioso Central (ACSNC) se dan en el 1% de los nacimientos y suponen una causa importante de muerte neonatal y discapacidad a largo plazo. El diagnóstico suele realizarse a nivel prenatal, el pronóstico puede ser variable y la decisión supone continuar o terminar el embarazo. El objetivo de este estudio es describir las características clínicas, epidemiológicas y pronóstico de las ACSNC en el País Vasco y principalmente en Gipuzkoa, a través de los datos recogidos en el registro de anomalías congénitas del País Vasco (RACAV) durante los años 1990 a 2011. Se ha observado un aumento de la prevalencia de las ACSNC a lo largo de este periodo, principalmente por el aumento de los casos detectados prenatalmente. Los defectos del tubo neural (DNT) son los más prevalentes, seguidos de la hidrocefalia. La prevalencia de DTN no ha disminuido a pesar de la instauración oficial de la recomendación de la toma de ácido fólico periconcepcional en el 2001. Se conoce la etiología en el 22% de los casos, 14% son debidas a anomalías cromosómicas, 5% se engloban dentro de un síndrome concreto y 3% son secundarias a factores ambientales. De manera global, el 60% de las malformaciones acaban en interrupción voluntaria del embarazo (IVE), 38% nacen vivos y 2% nacen muertos. El factor más importante para decidir seguir o no con el embarazo es el momento de detección de la anomalía. De los casos nacidos vivos, la supervivencia depende de las anomalías asociadas en otros órganos.

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Histopatologian oinarritutako tratamendu kirurgikotik proteogenomikak gidatutako doitasunezko kirurgiara/Del tratamiento quirúrgico basado en histopatología a la cirugía de precisión guiada por proteogenómica/From surgical treatment based on histopathology to precision surgery guided by proteogenomics

SARRIUGARTE LASARTE, AINGERU

Zuzendariak:
LOSADA RODRIGUEZ, JOAQUIN;
SARRIA AROSTEGUI, RAFAEL
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

SARRERA: Urdaileko minbizia difusoaren (UMD) prebalentziak gora egin du pixkanaka, heste-motarekin berdindu arte. Arazo kliniko eta terapeutiko handiak sortzen ditu, orain arte erabilitako tratamenduei ez baitie ondo erantzuten. Kirurgiaren hedadura, azpimota molekular proteomiko eta genomikoen arabera doitzeak paziente horien pronostikoa ho- betu dezake. MATERIALA ETA METODOAK: Biziraupen-analisia duten atzera begirako bi azterlan deskribatzaile eta analitiko egin dira Gurutzetako Unibertsitate Ospitalean, 2005- 2014 artean diagnostikatutako 1052 urdaileko minbizi kasuren inguruan. Gainera, UMDaren 3 kasuren pieza kirurgikoen kromatografia likido eta masa-espektrometria bidezko azter- keta proteomikoa eta lortutako datuen analisi sistematizatua egin dira. Bestalde, minbizi gastrikoaren tratamenduan ¿% 95eko gastrektomia¿ berrikuntza teknikoaren segurtasuna baloratu da. EMAITZAK: UMDak proportzio handiagoan eragiten die emakumeei eta gaz- teei. Fase aurreratuetan diagnostikatzen da, eta nabarmentzekoak dira erasan gangliona- rraren tasa altua eta peritoneo-bideko barreiadura izateko joera. Pazienteen herenak bai- no gutxiagok irauten du 5 urte bizirik. Gaixotasunaren barreiatzea eta jasotako tratamendu kirurgiko eta kimioterapiko mota dira biziraupen orokorrarekin zuzenean erlazionatu diren faktoreak. Ikerketa proteomikoan, aurkitutako 12.551 produktu genikoetatik 2.197 proteina kuantifikatu dira; horietatik 75 nabarmendu dira, 45 tumore-ehunean, eta 30 ehun osasunt- suan. Detektatutako proteinen ehuneko handi bat zelulaz kanpoko matrizeari dagokio, eta horrek mikroingurune tumoralaren gaineko proteomaren garrantzia islatzen du. Identifika- tutako proteinen funtzio molekularrak, epitelio mesenkima trantsizioan, ziklo zelularrean eta DNAren erreplikazioan parte hartzea dira. Aztertutako kasu bakoitzaren profil pro- teomikoak aurrez deskribatutako UMDaren proteomaren maparekin konparatuta, kasu bakoitzaren azpimota molekularra identifikatu ahal izan da eta klinikarekin bat datorrela egiaztatu. EZTABAIDA: Urdaileko minbiziaren genoma eta proteomaren deskribapenean egin berri diren aurrerapenek helburu klinikoekin aplikatzen hasi behar direnak sailkapen molekular berriak ekarri dituzte. Gaur egun, posible da metodologia proteomikoa aplikat- zea ebakuntza-gelan lortutako eta tumore-bankuetan gordetako tumore-laginen gainean, UMDaren sailkapen molekularra lortu eta bai diagnostiko zein tratamenduari buruzko era- bakiak hartzen laguntzeko. Kirurgia-marjinak hobeto definituz erauzketa lokala gidatzea; linfadenektomia egokiena orientatzea; peritoneo-barreiatzea iragarri eta tratamendu- rik onena aukeratzea; eta diana terapeutiko espezifiko onenak baloratzea dira, besteak beste, metodologia hori UMDaren tratamendu onkologikorako aplikatzearen abantailak. ONDORIOAK: Datu kliniko patologikoekin integratutako sailkapen molekular proteomi- koa lagungarria da UMDaren kirurgia eta tratamendu gehigarria gidatzeko, doitasunezko kirurgiaren testuinguruan. -------- INTRODUCCIO¿N: La prevalencia del carcinoma ga¿strico difuso (CGD) ha aumentado de manera progresiva hasta igualar la incidencia del tipo intestinal. Este tumor plantea proble- mas cli¿nicos y terape¿uticos ya que no responde bien a los tratamientos empleados hasta el momento. La extensio¿n de la cirugi¿a ajustada a los subtipos moleculares proteomicos y geno¿micos, puede mejorar el prono¿stico de estos pacientes. MATERIAL Y ME¿TODOS: Se han realizado, dos estudios retrospectivos descriptivos y anali¿ticos con ana¿lisis de su- pervivencia, sobre una poblacio¿n de 1052 casos de ca¿ncer ga¿strico diagnosticados en el Hospital Universitario Cruces (HUC), entre 2005-2014; adema¿s, un estudio proteo¿mico por cromatografi¿a li¿quida y espectrometri¿a de masas de las piezas quiru¿rgicas de 3 casos de CGD y un ana¿lisis sistematizado de los datos obtenidos. Por otro lado, se ha valorado la seguridad de una innovacio¿n te¿cnica de la gastrectomi¿a del 95% en el tratamiento del ca¿ncer ga¿strico. RESULTADOS: El CGD afecta en mayor proporcio¿n a mujeres y a per- sonas jo¿venes. Se diagnostica en estadios avanzados y destacan la importante tasa de afectacio¿n ganglionar y la tendencia a presentar diseminacio¿n peritoneal. Menos de un tercio de los pacientes sobrevive a 5 an¿os. La diseminacio¿n de la enfermedad y el tipo de tratamiento quiru¿rgico y adyuvante recibido, son factores que se han relacionado di- rectamente con la supervivencia general. En el estudio proteo¿mico, se han cuantificado 2197 protei¿nas, de los 12551 productos ge¿nicos encontrados; 75 de ellas mostraron di- ferencias significativas. 45 fueron reguladas al alza en el tejido tumoral y 30 reguladas al alza en tejido sano. Un porcentaje amplio de las protei¿nas detectadas pertenecen a la matriz extracelular, lo que refleja la importancia del proteoma del sobre el microambiente tumoral. Son funciones moleculares de las protei¿nas identificadas, participar en la transi- cio¿n epitelio mese¿nquima, en el ciclo celular, y en la replicacio¿n del ADN. La comparacio¿n de los perfiles proteo¿micos de cada caso analizado con el mapa del proteoma de CGD previamente descrito, ha permitido identificar el subtipo molecular de cada uno de los casos, constatando su coincidencia con la cli¿nica. DISCUSIO¿N: Los recientes progresos realizados en la descripcio¿n del genoma y proteoma del ca¿ncer ga¿strico han dado como resultado nuevas clasificaciones moleculares que deben comenzar a aplicarse con obje- tivos cli¿nicos. Actualmente es factible la aplicacio¿n de la metodologi¿a proteo¿mica sobre muestras tumorales obtenidas en quiro¿fano y preservadas en bancos de tumores, con el objetivo de obtener una clasificacio¿n molecular de CGD, que ayude a tomar decisiones de diagno¿stico y terape¿uticas. Guiar la reseccio¿n local mediante una mejor definicio¿n de los ma¿rgenes quiru¿rgicos; orientar la linfadenectomi¿a ma¿s adecuada; predecir y elegir el mejor tratamiento de la diseminacio¿n peritoneal y valorar las mejores dianas terape¿uticas especi¿ficas, son algunos de las consecuencias de la aplicacio¿n de esta metodologi¿a para el tratamiento oncolo¿gico del CGD. CONCLUSIONES: La clasificacio¿n molecular proteo¿- mica integrada con los datos cli¿nico patolo¿gicos, ayuda a guiar la cirugi¿a y el tratamiento adyuvante del CGD, en el contexto de la cirugi¿a de precisio¿n. ------ INTRODUCTION: The prevalence of diffuse gastric carcinoma (DGC) has progressively increased to equal the incidence of the intestinal type. This tumor poses clinical and the- rapeutic problems since it does not respond well to the treatments used so far. The ex- tension of the surgery adjusted to the proteomic and genomic molecular subtypes can improve the prognosis of these patients. MATERIAL AND METHODS: Two descriptive and analytical retrospective studies with survival analysis was carried out on a popula- tion of 1052 cases of gastric cancer diagnosed at the Cruces University Hospital between 2005-2014. In addition, a proteomic study by liquid chromatography and mass spectro- metry of the surgical specimens from 3 cases of DGC and a systematized analysis of the data was obtained. On the other hand, the safety of ¿95% gastrectomy¿ technical inno- vation in the treatment of gastric cancer has been assessed. RESULTS: DGC is more com- mon in women and young people. It is diagnosed in advanced stages and the significant rate of lymph node involvement and the tendency to present peritoneal dissemination stand out. Less than a third of patients survive to 5 years. The spread of the disease and the type of surgical and adjuvant treatment received are factors that have been directly related to overall survival. In the proteomic study, 2,197 proteins were quantified, of the 12,551 gene products found; 75 of them showed significant differences. 45 were up-re- gulated in tumor tissue and 30 were up-regulated in healthy tissue. A large percentage of the proteins detected belong to the extracellular matrix, which reflects the importance of the proteome on the tumor microenvironment. The molecular functions of the identi- fied proteins, participate in the mesenchymal epithelial transition (TEM), in the cell cycle, and in DNA replication. Comparison of the proteomic profiles of each case analyzed with the previously described DGC proteome map has made it possible to identify the mole- cular subtype of each of the cases, confirming its coincidence with the clinical picture. DISCUSSION: Recent progress in the description of the GC genome and proteome has resulted in new molecular classifications that must begin to be applied for clinical pur- poses. Currently, it is feasible to apply the proteomic methodology on tumor samples obtained in the operating room and preserved in tumor banks, with the aim of obtaining a molecular classification of DGC, which helps to make diagnostic and therapeutic de- cisions. To guide local resections by better definition of the surgical margins; to orient the most appropriate lymphadenectomy; predicting and choosing the best treatment for peritoneal dissemination and assessing the best specific therapeutic targets are some of the consequences of applying this methodology for the oncological treatment of DGC. CONCLUSIONS: The proteomic molecular classification integrated with the clinical pa- thological data helps to guide the surgery and the adjuvant treatment of CGD, in the con- text of precision surgery.

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Ingurune aberastuaren eragina MK-801 eskizofrenia aimalia-ereduan: hobekuntza kognitiboaren oinarri neurokimikoak / Neurochemical basis of cognitive enhancement in MK-801 animal model of schizophrenia: the role of enriched enviornment.

MURUETA-GOYENA LARRAÑAGA, ANE

Zuzendariak:
BENGOETXEA ODRIOZOLA, HARKAITZ;
LAFUENTE SANCHEZ, JOSE VICENTE
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Ingurune aberastua (IA) erabilera anitzeko eta balio terapeutiko handiko tresna da, baina gaixotasun neuropsikiatrikoetan duen balio potentziala ez da sakon aztertu. Ingurune aberastuak eskizofreniaren sintoma kognitiboengan ondorio onuragarririk duen edo ez aztertzeak interes handia du, bai prebentzio tresna gisa, bai sendabide gisa. Izan ere, ingurune aberastuak eragindako geneen aktibazio eta proteinen sintesiak interneuronen adierazpena eta haien jarduera areagotu dezake. Honek, aldi berean, eragin zuzena izango luke portaeran eta kognizioan. Aldaketa hauek eskizofreniaren galera kognitiboak arintzeko funtsezkoak lirateke. Beraz, lan honen helburua MK-801 bidez sortutako eskizofrenia animaliereduan, bai portaeran zein maila zelularrean eta molekularrean garatutako alterazioak ingurune aberastuaren bidez nola aldatzen diren aztertzea da.

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Interleuquina 6 en modelos animales de depresión: meta-análisis de la evidencia.

TRECEÑO DALMAU,BEGOÑA

Zuzendariak:
BALLESTEROS RODRIGUEZ, FRANCISCO JAVIER
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

La depresión es el trastorno psiquiátrico más extendido y pese a ser también uno de los más estudiados, aún se desconocen los mecanismos implicados en su etiología. Existen, no obstante, cada vez más evidencias de una implicación del sistema inmune en la patogenia de la depresión. Recientemente se han realizado varios estudios de meta-análisis dónde algunos marcadores inflamatorios, como la interleuquina 6 (IL-6), se han asociado con la depresión mayor en humanos, pero no hemos encontrado este tipo de estudios meta-analíticos sobre estas diferencias en citoquinas en modelos animales de depresión. El objetivo de este trabajo es la valoración de la asociación entre la concentración de moléculas inflamatorias y la presencia de conductas "depresivo-like" en modelos animales de depresión y su relevancia en la investigación translacional mediante el análisis de la variación de la cantidad de interleuquina 6 en modelos animales de depresión inducidos por estrés provocando un fenotipo "depresivo-like" de manera crónica y si los resultados encontrados en la experimentación animal justifican el paso hacia la experimentación en humanos. Mediante una búsqueda bibliográfica en MEDLINE y EMBASE con diferentes combinaciones de palabras clave, encontramos 43 estudios originales que cumplían los criterios de inclusión, de los que obtuvimos 59 datos que provenían de muestras de cerebro o sangre de modelos animales de depresión inducidos por estrés con efecto crónico y no modificados genéticamente y valoramos la calidad de estos estudios calculando el riesgo de sesgos mediante la "SYRCLE¿s tool for assessing risk of bias". Utilizando el programa R, calculamos la diferencia estandarizada de la media (DEM) y su intervalo de confianza del 95%, mediante el modelo de efectos aleatorios, a partir de la "g de Hedges", estimando el tamaño del efecto de cada uno de los estudios (TE) y su error estándar (eeTE) a partir de las medias de la concentración de IL-6 en los animales sometidos a estrés y los controles y el número de animales en cada grupo. Exploramos la heterogeneidad entre los estudios y sus posibles causas mediante la construcción de un gráfico de Baujat, análisis de influencia, análisis de subgrupos y análisis de meta-regresión. RESUMEN 2 Valoramos también el posible sesgo de publicación o efecto de pequeños estudios a través del funnel plot, la prueba de asimetría de Egger y el método de trim and fill. Los resultados del meta-análisis han mostrado un aumento significativo (DEM=1,39; IC-95%=[1,11-1,67]; p<0,0001) de los niveles de IL-6 en los modelos animales de depresión frente a sus controles. Encontramos una heterogeneidad muy alta (I2 = 94,8%) entre los estudios no explicada ni por ningún estudio individual (1,34 < DEM < 1,45; 94,3% < I2 < 94,9%), ni por ninguna de las características de los estudios examinadas en el análisis de subgrupos (I2 subgrupos ¿ 86,7%). El meta-análisis acumulativo mostró una tendencia, que se va acrecentando progresivamente desde el año 2013, a un aumento de la concentración de IL-6 en los modelos animales y utilizando el método de trim and fill hemos observado un posible sesgo de publicación hacia éstos valores de aumento de IL-6 en modelos animales. Observamos que la inducción de un fenotipo depresivo-like mediante la aplicación de modelos de estrés crónico aumenta la concentración de la interleuquina 6 de manera significativa, pero la alta heterogeneidad encontrada entre los estudios, no explicada por ningún estudio individual, ni por diferencias entre los subgrupos, no permite validar estos resultados. Además, encontramos un posible sesgo de publicación o de pequeños estudios hacia un aumento del tamaño del efecto de la inducción de los modelos de depresión sobre la concentración de la interleuquina 6. Los métodos de cuantificación de riesgo de sesgos y validez de estudios animales no son válidos en muchas ocasiones y la calidad de los estudios encontrados es baja o muy baja para la realización de un meta-análisis. Por lo tanto, los estudios clínicos centrados en la variación de la interleuquina 6 en individuos deprimidos no estarían justificados por los resultados obtenidos en estudios en animales ya que, en base a nuestros resultados, la relación entre marcadores inflamatorios y la depresión, aunque significativa, presenta una calidad de la evidencia muy baja, con una alta heterogeneidad de resultados no explicada y una fuerte sospecha de sesgo de publicación.

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Role of GABAergic signaling in oligodendroglial differentiation, myelination and remyelination after demyelinating lesions.

SERRANO REGAL, MARIA PAZ

Zuzendariak:
MATUTE ALMAU, CARLOS JOSE;
SANCHEZ GOMEZ, MARIA VICTORIA
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

Esta tesis doctoral ha consistido en el estudio de la implicación de la señalización GABAérgica en el proceso de diferenciación de las células oligodendrogliales, así como en la mielinización y en la remielinización que se produce tras lesiones desmielinizantes. Se ha demostrado, tanto en modelos in vitro como in vivo, que las células oligodendrogliales expresan los principales componentes del sistema GABAérgico (receptores, transportadores y enzimas) a lo largo de su desarrollo y son capaces de sintetizar y almacenar GABA. Además, se ha observado que la señalización GABAérgica a través de los receptores de GABAB contribuye a la diferenciación oligodendroglial, tanto en condiciones fisiológicas como es el desarrollo, como en contextos patológicos tras inducir una desmielinización experimental. Este trabajo, por tanto, contribuye al conocimiento sobre la biología de los oligodendrocitos y señala a los receptores de GABAB como una posible diana terapéutica para el desarrollo de terapias remielinizantes, imprescindibles para el tratamiento de enfermedades como la esclerosis múltiple.

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Microglial phagocytosis form development to neurodegenerative diseases

BECCARI GALEANO, MARLENE SOLEDAD

Zuzendariak:
SIERRA SAAVEDRA, AMANDA
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

La microglía es el macrófago residente del sistema nervioso central (SNC). Estos centinelas cerebrales ¿escanean¿ continuamente el parénquima cerebral con sus procesos delgados, largos y ramificados que ayudan a mantener la homeostasis tisular y desempeñar una de sus funciones principales: fagocitosis o ¿comer células¿. Estos centinelas cerebrales pueden fagocitar diferentes tipos de material durante condiciones fisiológicas y patológicas. No obstante, en esta tesis doctoral nos centramos en la fagocitosis de células en proceso de apoptosis o muerte celular programada, un fenómeno generalizado que ocurre durante el desarrollo del cerebro pero también en patología. La eliminación eficaz de las células muertas es crucial para evitar que las células apoptóticas pierdan la integridad de la membrana y filtren contenidos intracelulares potencialmente tóxicos en el tejido circundante. En esta tesis doctoral, exploramos la respuesta fagocítica de la microglía hipocampal tanto postnatal como adulta bajo distintos desafíos apoptóticos inducidos por lipopolisacáridos bacterianos (LPS), administración de etanol (EtOH), encefalopatía hipóxica-isquémica (HIE), irradiación cranial (CIR), oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAo) como modelos de accidente cerebrovascular, e inyección de ácido kaínico intrahipocampal (KA) como modelo de epilepsia del lóbulo temporal medio (MTLE). Además, analizamos otro tema relacionado con la fagocitosis del hipocampo hasta la edad adulta: la supervivencia de las células recién nacidas en la cascada neurogénica del hipocampo adulto. del En la primera parte de este estudio, analizamos la respuesta fagocítica de la microglía postnatal (postnatal día 9 y 14, P9-P14) en distintos modelos in vivo: LPS, EtOH y HIE. El tratamiento con LPS no provocó un aumento de la apoptosis en ninguna edad posnatal y, por lo tanto, no fue un modelo útil para estudiar la fagocitosis microglial. Por el contrario, EtOH aumentó el número de células muertas, pero la respuesta fagocítica al desafío fue diferente a P9 y P14. En P14, la fagocitosis permaneció estrechamente acoplada a la apoptosis, es decir, el aumento en el número de células apoptóticas se corresponde con un aumento en la fagocitosis microglial. Por lo tanto, en este escenario hubo acoplamiento entre fagocitosis/apoptosis (Ph/A). En P9, sin embargo, el incremento en la capacidad fagocítica no fue suficiente para compensar la cantidad de células muertas, lo que condujo al desacoplamiento de la relación fagocitosis/apoptosis. Se encontró una respuesta fagocítica similar en ratones P9 sometidos a HIE, donde la microglía también aumentó su capacidad fagocítica y el número de células microgliales, pero ambas estrategias no pudieron igualar el incremento de la apoptosis y, como resultado, se perdió el acoplamiento fagocitosis/apoptosis. Estos hallazgos sugirieron una maduración del potencial fagocítico microglial entre P9 y P14. En la segunda parte de esta tesis, cuantificamos la eficacia fagocítica de la microglía adulta (2-3 meses) bajo diferentes retos apoptóticos inducidos por CIR, HIE, tMCAo y KA. Mientras que la microglía mostró una faceta ¿superfagocítica¿ después del tratamiento con CIR, el escenario fue totalmente opuesto tras las condiciones de HIE, tMCAo y KA, donde la fagocitosis microglial estaba bloqueada. Cabe mencionar que este bloqueo no fue compensado por células periféricas ni residentes con potencial fagocítico. Además, observamos que la disfunción fagocítica de la microglía estuvo acompañada de un proceso denominado fagoptosis o fagocitosis de células no apoptóticas, aunque este fenómeno se produjo con menor frecuencia que la fagocitosis de células apoptóticas. Por lo tanto, la microglía no utilizó su reservorio fagocítico para enfrentar el desafío apoptótico inducido por el tratamiento con HIE, tMCAo y KA, y como consecuencia, la eficiencia fagocítica se redujo notablemente. En la tercera y última parte de este estudio, nos enfocamos en otro punto importante relacionado con la fagocitosis microglial en el hipocampo: la supervivencia de células recién nacidas a lo largo de la edad. Nuestro grupo descubrió que las células recién nacidas del hipocampo mueren en dos períodos: 1, un período crítico temprano principal, en el que el 56% de las células se pierden en los primeros 1-4 días después del nacimiento celular, y 2, un período secundario tardío, en el que otro 25% de las células recién nacidas perecen a los 4-8 días de vida celular. Ahora exploramos si estos períodos de supervivencia se mantuvieron durante la edad adulta y, por lo tanto, si la cascada neurogénica adulta podría usarse como modelo para analizar la fagocitosis en ratones en etapas más maduras. Nuestro estudio mostró que la dinámica de la producción y supervivencia de las células del recién nacido fue en gran medida idéntica durante la edad adulta (de 1m a 12m). Además, descubrimos que el número de células recién nacidas que se diferencian en nuevas neuronas era proporcional al número de neuroprogenitores en proliferación de 1m a 12m. Sin embargo, el número de células recién nacidas que se diferencia en nuevos astrocitos aumentó en ratones maduros (6-12 m) y se relacionó con una mayor supervivencia neta a los 30 días, y como resultado, el nicho cambia de neurogénico a neuro/astrogénico en ratones maduros. Finalmente, nuestros datos demostraron que la cascada neurogénica del hipocampo es un modelo útil para estudiar la fagocitosis microglial en ratones envejecidos.

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Unraveling the role of astrocytes in the onset and spread of Parkinson¿s Disease: Important contributors to neurodegeneration.

RAMOS GONZALEZ, PAULA

Zuzendariak:
CAVALIERE , FABIO
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza principalmente por la presencia de inclusiones citoplasmáticas llamadas cuerpos de Lewy, cuyo principal componente es la ¿-sinucleína y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Los astrocitos constituyen el subtipo glial más abundante en el cerebro, que cubre funciones esenciales para la homeostasis cerebral y la salud neuronal. La disfunción de la biología de los astrocitos en el mesencéfalo puede derivar en el daño de las neuronas dopaminérgicas y una mayor propagación de la EP. En este estudio, hemos utilizado dos modelos diferentes con el objetivo de comprender el papel de los astrocitos en el inicio y la propagación de la EP y descifrar el mecanismo celular que caracteriza el metabolismo de astrocitos en la patología. Por un lado hemos utilizado una quimera in vitro tratando células de rata con extractos de LB humanos. Por otro lado hemos generado y caracterizado astrocitos humanos derivados de iPS de pacientes con EP que portan la mutación LRRK2G2019S. Hemos podido concluir que los astrocitos disfuncionales cubren un papel esencial en el inicio y la progresión de la EP. Tanto la acumulación de ¿-syn como la mutación LRRK2G2019S inducen un desequilibrio mitocondrial que conduce al daño celular y a la degeneración neuronal final. Este estudio propone un nuevo objetivo terapéutico posible dirigido a mantener la funcionalidad astrocítica. Se necesitan más experimentos para establecer las vías mediante las que los astrocitos podrían inducir la muerte dopaminérgica

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Distorsión del esquema corporal en el Síndrome de Fibromialgia: rehabilitación de la agudeza táctil e implicaciones sobre la percepción del dolor

MARTINEZ GUTIERREZ, ENDIKA

Zuzendariak:
BUESA SOBERA, ITXASO;
GUILLEN CAÑAS, VIRGINIA
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

El esquema corporal, en relación a la representación corporal plástica y dinámica que deriva de las percepciones sensoriales, está distorsionado en algunas patologías que cursan con dolor crónico. Actualmente el modelo de distorsión de la somatotopía sensorio-motora se relaciona con la fisiopatología del dolor crónico y es susceptible de ser modificable mediante neurorrehabilitación. Aunque existan indicios de que la cronificación del dolor en el síndrome de fibromialgia (SFM) pueda responder a los mismos principios básicos se desconoce el estado del esquema corporal en sujetos con SFM y si es modulable mediante intervención. Primero se han evaluado en una muestra de pacientes con SFM, y contrastado con una muestra control, variables relacionadas con el esquema corporal. Para ello, a nivel experimental se han inducido dos procedimientos de ilusión perceptiva: (i) ilusión de la mano de goma que induce la percepción de que una mano falsa es reconocida como propia e (ii) ilusión del espejo que genera incongruencia sensorio-motora. Los resultados demuestran distorsión del esquema corporal en el SFM caracterizada por inestabilidad de la representación corporal y mayor susceptibilidad a experimentar sensaciones somatosensoriales anómalas. Además, se acompaña de una percepción sesgada sobre la propia imagen corporal junto con mayor una sensibilidad o atención hacia la percepción interoceptiva. Por último, partiendo de la hipótesis de que los trastornos de la agudeza táctil se encuentran directamente relacionados con cambios en la reorganización cortical somatosensorial, y que su intervención puede ayudar a corregir la distorsión del esquema corporal y disminuir la percepción de dolor, se ha probado la efectividad de una intervención basada en la rehabilitación de la agudeza táctil en un grupo de pacientes afectados de SFM. La mejora de la agudeza táctil registrada puede atribuirse a una reorganización de la corteza somatosensorial. Además, sugerimos que la modulación mutua entre el incremento de la agudeza exteroceptiva junto con la disminución de la sensibilidad interoceptiva, contribuye en la disminución de la percepción del dolor y del impacto de la patología.

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Synaptic dysfunction in Parkinson¿s Disease: functional and ultrastructural study of the striatal synapses in an animal model of progressive parkinsonism

MERINO GALAN, LEYRE

Zuzendariak:
MARTI MASSO, JOSE FELIX;
QUIROGA VARELA, ANA;
RODRIGUEZ OROZ, MARI CRUZ
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

This Ph.D. project involves the temporal sequence of the earliest functional and structural events in the striatal synapses in a rat model of progressive parkinsonism induced by overexpression of human ¿-synuclein (h¿-syn) with A53T mutation (rAAV-h¿-syn) in the substantia nigra compacta (SNc), before parkinsoniasn motor features appear. We have observed a sequential pattern of events. The aggregation of h¿-syn in the striatal dopaminergic terminals firstly induces deregulation of proteins affecting metabolism followed by decreased mitochondrial respiration in striatal synaptosomes. Differential analysis by proteomics revealed significant deregulated proteins from biological pathways related to synaptic function and neurotransmission. These functional and proteostatic alterations precede the structural changes and the onset of degeneration of the dopaminergic axons in the striatum that precede the loss of neuronal soma in the SNc. Lastly, homeostatic changes in glutamatergic synapses are simultaneous to the onset of the synaptic functional deficit, and dendritic spine loss is accompanied by plastic events. These last findings could represent compensatory mechanisms to maintain normal function during the onset of dopaminergic degeneration. We count with a good model of progressive synaptopathy in the dopaminergic pathway linked to the accumulation of h¿-syn, providing an excellent preclinical model to develop new synapse-targeted therapies.

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Estudio de la uroporfirina I como aproximación terapéutica frente a las encefalopatías espongiformes transmisibles

GARCIA MARTINEZ SANDRA

Zuzendariak:
BERNARDO SEISDEDOS, GANEKO;
CASTILLA CATRILLON, JOKIN
Aipamenak:
Cum Laude
Indistriako Tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son un grupo de enfermedades neurodegenerativas letales causadas por la acumulación de la isoforma malplegada e infectiva (PrPSc) de la proteína priónica celular (PrPC) en el sistema nervioso central. La PrPSc es neurotóxica, insoluble, forma agregados y tiene la capacidad de inducir el malplegamiento a la PrPC nativa. Las EET afectan a diferentes mamíferos incluyendo a los humanos y, en la actualidad, no existe ningún tratamiento capaz de evitar, retrasar o curar la enfermedad. Por lo tanto, encontrar compuestos capaces de prevenir o ralentizar el inicio de la enfermedad, así como mitigar los signos clínicos de la enfermedad, es clave en el campo de los priones. Dada nuestra experiencia en la propagación priónica in vitro y en modelos de enfermedad priónica in vivo, tenemos la capacidad de probar diferentes compuestos con actividad antipriónica. Por otro lado, las porfírias son un grupo de enfermedades metabólicas, dentro de las cuales está la Porfiria Eritropoyética Congética, una enfermedad rara donde debido a una mutación en una enzima de la ruta metabólica del grupo hemo se acumula un metabolito de desecho llamado uroporfirina I. Este compuesto es un tetrapirrol, con gran similitud estructural con uno de los inhibidores de propagación priónica más efectivo descrito hasta la fecha. En esta tesis se evalúa la uroporfirina I como compuesto antipriónico, concluyendo que presenta gran capacidad de inhibición de la propagación priónica in vitro, la facultad de retrasar el desarrollo de la enfermedad in vivo y una baja toxicidad. (No rebasar en extensión el presente recuadro)

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Estudio clínico-epidemiológico y molecular del temblor familiar

BERGARECHE YARZA, JESUS ALBERTO

Zuzendariak:
MARTI MASSO, JOSE FELIX;
PAISAN RUIZ, CORO
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2017
Laburpena:

A pesar de la evidencia epidemiológica de la existencia de un gran porcentaje de casos familiares de TE que sugieren que la etiología del TE tiene una base genética, las variantes identificadas hasta la fecha han tenido un bajo impacto, en cuanto a su volumen por lo que hay que considerar que un gran porcentaje de la heredabilidad del TE está todavía sin explicar. *Los trabajos realizados para esta tesis han estudiado este punto a partir de una encuesta epidemiológica de donde se extrajo una muestra clínica de casos familiares seleccionados y en la que se ha aplicado una robusta técnica de ultrasecuenciación masiva como es el WES (Secuenciación del Exoma Completo). Se pretendía además caracterizar la expresión fenotípica del temblor en cada una de las familias e identificar si existen rasgos clínicos comunes para cada una de las mutaciones/loci genéticos identificados, así como los límites fenotípicos de cada entidad molecular descubierta. * Los resultados permitieron cifrar la prevalencia global del Temblor Esencial en las personas mayores de 65 años de edad de nuestra población en el 4.8%. La prevalencia aumenta de forma significativa con la edad y no se encontraron diferencias en relación al sexo. Se ha identificado una mutación p.Trp26Stop en el gen ACMSD que segrega con la enfermedad en una familia con temblor mioclónico cortical y epilepsia. Este hallazgo apunta a que la vía de la kinurenina del metabolismo del triptófano estaría implicada en la patogénesis de esta entidad. Se han identificado dos mutaciones en familias con Temblor Esencial. La mutación p.Gly171Ala en el gen SORT1 que además de afectar a la expresión de su proteína codificante, sortilina, también afecta a los niveles de RNAm de su receptor, neurotrofina p75, que se conoce que está implicado en el daño cerebral, apoptosis y neurotransmisión GABAérgica inhibitoria en el SNC. La mutación p.Gly1537Ser en el gen SCN4A que produce una alteración en la cinética y en selectividad de la conducción de iones en el canal del sodio, facilitando la conductancia tanto del potasio como del amonio lo que podría contribuir al desarrollo del temblor y la epilepsia respectivamente. * La variabilidad fenotípica y genética observada en las familias estudiadas apoya la hipótesis que el temblor esencial, simple o complejo, no constituye una entidad única y que en su fisiopatología pueden estar implicados múltiples mecanismos tanto neurodegenerativos. Las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) y concretamente la secuenciación del exoma (WES) han demostrado una gran eficacia en el estudio de las correlaciones fenotipo-genotipo en familias concretas con presencia de varios miembros afectos y un patrón de segregación más o menos definido. Sin embargo, su rendimiento baja en los casos individuales consecuencia del gran número de variantes detectadas.

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Impact of the transient receptor potential vanilloid 1 deletion on the endocannabinoid system in the mouse dentate gyrus/Potentzial aldakorreko lehen motako hartzaile vanilloidearen jatorrizko ezabapenak saguaren bihurgune horzduneko endokannabinoide sisteman duen eragina

EGAÑA HUGUET, JON

Zuzendariak:
ELEZGARAI GABANTXO, IZASKUN;
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

En este trabajo de tesis doctoral se ha analizado como la delección genética de un receptor afecta al resto del sistema con el que interactúa. Más concretamente, se ha establecido cuáles han sido los cambios en el sistema endocannabinoide del hipocampo, en la capa molecular del giro dentado, tras la eliminación completa del receptor TRPV1 (ratones TRPV1-KO). Se ha analizado tanto la expresión de las enzimas relacionadas con la síntesis y degradación de endocannabinoides, la expresión de proteínas relacionadas con la funcionalidad del receptor CB1R y la expresión del propio receptor CB1R mediante inmunohistoquimia y western blot. También se ha analizado la redistribución a nivel ultra-estructural del receptor CB1R en neuronas como en astrocitos y en orgánulos celulares como la mitocondria en los ratones TRPV1-KO. Junto con ello, se ha analizado la plasticidad a largo plazo que presentan estos ratones en la capa molecular del giro dentado, subdivido en las tres capas que lo conforman. Además, se ha evaluado la memoria tanto de reconocimiento como espacial de estos ratones para ver si los cambios observados a nivel de expresión y redistribución, así como los cambios observados en la plasticidad sináptica, podían tener repercusión en las funciones normalmente atribuidas al hipocampo. Por último, se ha evaluado si las alteraciones que presentan estos ratones podría tener alguna implicación en una situación patológica, en este caso se evaluó la respuesta de los TRPV1-KO frente a convulsiones producidas por kainato. Los cambios observados en cuanto a la expresión de proteínas relacionas con el sistema endocannabinoide (aumento en unas y descenso en otras), la expresión aumentada del receptor CB1 en neuronas glutamatergicas y reducida en gabaergicas, los cambios en la eficiencia de acoplamiento y los cambios en la plasticidad sináptica no afectaron a las memorias evaluadas de los ratones pero sí que supusieron un mejoramiento frente a las convulsiones producidas por el kainato.

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Inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson: papel de la activación GLIAL

RODRIGUEZ CHINCHILLA TATIANA

Zuzendariak:
QUIROGA VARELA, ANA;
RODRIGUEZ OROZ, MARI CRUZ
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por un déficit de dopamina en el estriado debido a la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) que proyectan al estriado. El marcador histopatológico de la EP es la presencia de inclusiones citoplasmáticas, que contienen agregados de ¿-sinucleína (¿-sin) denominados cuerpos de Lewy, en la SNpc y en otras estructuras cerebrales. Diversos mecanismos se han implicado en la etiopatogenia y progresión de la EP, entre los que la neuroinflamación y activación glial han cobrado gran relevancia. Estudios post mortem en pacientes con EP y en modelos animales con lesión dopaminérgica aguda (rata 6-OHDA y mono MPTP) muestran numerosas evidencias de activación microglial, tanto en la SNpc como en el estriado, que a su vez se asocian con muerte dopaminérgica, por lo que existe una gran interacción entre estos fenómenos. Sin embargo, ni los estudios humanos ni los modelos animales empleados hasta el momento han permitido dilucidar si la microglía y los astrocitos participan en la iniciación/progreso o su activación es consecuencia de la muerte dopaminérgica. Esto se debe a que los trabajos existentes están realizados en sistemas dopaminérgicos con lesión establecida y muy extensa. En este trabajo estudiaremos la relación entre el proceso de neuroinflamación y la muerte neuronal dopaminérgica en un modelo animal de parkinsonismo progresivo en el que se evaluará in vivo (estudios de tomografía por emisión de positrones) la activación microglial, y post mortem marcadores moleculares de neuroinflamación y lesión dopaminérgica. Así, usando un modelo de sobreexpresión de ¿-sin humana mutada A53T en la SNpc de rata, se definirá la relación temporal entre lesión nigroestriatal y activación microglial.

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Análisis del discurso de un grupo de adolescentes con trastorno de conducta tras haber participado en el entrenamiento en Habilidades Psicosociales de Terapia Dialéctica Conductual: una investigación cualitativa de la efectividad de la intervención psicoterapéutica

SESMA PARDO, EVA

Zuzendariak:
FERNANDEZ RIVAS, ARANZAZU;
GONZALEZ TORRES, MIGUEL ANGEL
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2017
Laburpena:

INTRODUCCIÓN: En los últimos años han aparecido investigaciones de índole cuantitativa que evalúan la efectividad de la Terapia Dialéctica Conductual (TDC) en adolescentes con problemas de impulsividad y/o desregulación emocional con resultados alentadores. Sin embargo, no existen investigaciones de índole cualitativa en población adolescente que evalúen dicha herramienta psicoterapéutica. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Conocer la experiencia subjetiva de los adolescentes con diagnóstico de Trastorno de Conducta que han participado en el grupo de formación en habilidades psicosociales según el modelo de Terapia Dialéctica Conductual, así como extraer a partir de dicha experiencia hipótesis sobre su utilidad que puedan ser verificadas en un futuro mediante instrumentos cuantitativos. METODOLOGÍA: Análisis cualitativo a través de grupos focales con el fin de conocer datos que no se han recogido por escalas cuantitativas sobre la experiencia subjetiva de los pacientes con problemas de conducta que han realizado la formación en habilidades psicosociales según el modelo de Terapia Dialéctica Conductual. RESULTADOS: Se obtiene la experiencia subjetiva de los adolescentes que han completado el entrenamiento en habilidades psicosociales (TDC) en cuatro grandes categorías: experiencia de enfermedad, motivación para la terapia, experiencia de la terapia y resultados de la terapia. CONCLUSIONES: Los adolescentes con problemas de conducta valoran de forma positiva su participación en el grupo de entrenamiento en habilidades psicosociales (TDC), más allá del aprendizaje de habilidades, subrayan los cambios intrapsíquicos que objetivan tras dicha experiencia grupal.

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Sobredosificación de benzodiazepinas en ancianos y caídas: implicaciones clínicas y económicas.

DIAZ GUTIERREZ,MARIA JOSE

Zuzendariak:
GONZALEZ PINTO ARRILLAGA, ANA MARIA;
MARTINEZ CENGOTITABENGOA, MONICA
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

Las Benzodiacepinas/Z son unos fármacos ampliamente utilizados en la población anciana. Las pautas de prescripción no siempre se adecúan a las recomendaciones de las guías clínicas publicadas. Las consecuencias derivadas pueden tener implicaciones no sólo en la calidad de vida de los pacientes sino también en el coste económico para el sistema de salud. En el trabajo de la tesis se realiza una revisión sistemática de la bibliografía publicada en la que se relacione el uso de BZD/Z en esta población con las caídas. Igualmente se evalúa el consumo de estos fármacos en una muestra de ancianos que acuden a los servicios de urgencias del Hospital Universitario de Álava, se evalúa la adecuación de las dosis, las diferencias de género en las prescripciones y se analizan las consecuencias para el paciente y el gasto asociado para el sistema de salud derivados de las caídas sufridas por los ancianos que se encuentran sobredosificados.

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Estudio del metabolismo energético muscular en la Esclerosis Lateral Amiotrófica

ZUFIRIA GARCIA, MONICA

Zuzendariak:
GIL BEA, FRANCISCO JAVIER;
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa de las motoneuronas que produce un debilitamiento muscular gradual hasta ocasionar parálisis y muerte mientras el paciente es consciente de esta progresión. Una combinación de factores genéticos que predisponen a una peor utilización de recursos energéticos, junto con factores ambientales que aumentan la demanda energética, podrían inducir un desequilibrio en la homeostasis energética y una consecuente adaptación hipercatabólica orgánica. El músculo es el principal tejido regulador del metabolismo global y la adaptación metabólica en caso de alguna deficiencia muscular. Por ello, en este trabajo se considera al músculo como posible tejido afectado en la ELA con independencia de la motoneurona y se ha realizado un estudio exhaustivo de los mecanismos moleculares sobre atrofia muscular y el proceso de miogénesis en los mioblastos silenciados con los genes TARDP43, SOD1 y FUS relacionados con la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Asimismo, se ha encontrado una posible diana a tratar que puede revertir las deficiencias metabólicas que subyacen a la deficiencia en el proceso de miogénesis encontrados tanto en mioblastos silenciados como en mioblastos primarios de pacientes. El tratamiento inhitorio de dicha diana, rescata en gran medida el fenotipo metabolico y miogénico que la perdida de función de los genes ocasiona.

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Hippocampal Neural Stem Cells: from origin to disease. Postnaltal and on-site generation of adult hippocampal neural stem cells and blocking of the epidermal growth factor receptor to preserve neurogenesis in temporal lobe epilepsy

PASTOR ALONSO, OIER

Zuzendariak:
ENCINAS PEREZ, JUAN MANUEL;
PINEDA MARTI, JOSE RAMON
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

En la presente tesis se han analizado por un lado el desarrollo, formación y establecimiento de las células madre neurales adultas del hipocampo en la zona subgranular del giro dentado, y por otro la respuesta de ésta población en una situación patológica como la epilepsia del lóbulo temporal medial. Nuestro trabajo ha conseguido esclarecer que en el ratón las células madre neurales adultas son generadas después del nacimiento mediante división celular dependiente de ciclina D2 y se produce en el interior del giro dentado, sugiriendo la formación de una población nueva y completamente diferenciada de las células madre que generan las poblaciones neuronales del hipocampo durante el desarrollo. Por otro lado, hemos descubierto que tanto el factor de crecimiento epidermal como el zinc son actores principales que intervienen en la respuesta inicial de las células madre tras un episodio de convulsión epiléptica. Así, el bloqueo del factor de crecimiento epidermal mediante el tratamiento intranasal con Gefitinib ayuda a la protección de las células madre y su capacidad neurogénica, notablemente reducida tras convulsiones en ratones no tratados.

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Gene Regulatory Network in Schwann cell Disorders

PALOMO IRIGOYEN, MARTA

Zuzendariak:
MATO DE LA PAZ, JOSE MARIA;
WOODHOO , ASHWIN
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

Cancer cells can develop a strong addiction to discrete molecular regulators, which control the aberrant transcription programs that drive and maintain the cancer phenotype. Here, we report the identification of the RNA-binding protein HuR as a central oncogenic driver for malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNSTs), which are highly aggressive sarcomas. We show HuR was bound to a multitude of cancer-associated transcripts in human MPNST samples. Accordingly, genetic and pharmacological inhibition of HuR had potent cytostatic and cytotoxic effects on tumour growth, and strongly supressed metastatic capacity in vivo. Importantly, we linked the profound tumorigenic function of HuR to its ability to simultaneously regulate multiple essential oncogenic pathways in MPNST cellls, including the Wnt/ß-Catenin, YAP/TAZ, Rb-E2F and BET proteins, which converge on key transcriptional networks. Regulating survival, proliferation, and dissemination. Therefore, we propose HuR represents an ideal therapeutic target for MPNST treatment. Peripheral nervous system involvement has also been observed in Lyme disease-assicated clinical manifestations, which is the most common arthropod-borne infectious disease in temperate regions. It is caused by infection with the spirochete Borrelia burgdorferi, which is transmitted by a tick bite. Here, we identified Schwann cells as the new targets of B. burgdorferi, leading to demyelination in the absence of immune cells. We suggest that B. burgdorferi regulates intracellular signaling pathways, including Wnt/ß-Catenin, to strongly repress myelin gene and protein expression, throwing light on one of the most intriguing pathological features of Lyme disease.

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Smooth muscle cell characterization and transcriptomic analysis in human carotid atherosclerotic plaques

GOICURIA IRIONDO, HAIZE

Zuzendariak:
ALLOZA MORAL, IRAIDE;
VANDENBROECK , KOEN
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Las enfermedades cardiovasculares (CV) son una de las causas más importantes de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo. Una de las causas subyacentes de las CV es la aterosclerosis. La aterosclerosis de carótida se caracteriza por el desarrollo de una placa de ateroma, la cual puede producir oclusión del vaso sangúineo, causando una esquemia cerebral o ictus. La formación de estas placas está fuertemente influenciada por las células de músculo liso (CML) que se encuentran en la pared arterial y que participan tanto en la formación como ruptura de la placa (y posterior isquemia) gracias a la plasticidad fenotípica que retienen. Sin embargo, a día de hoy, no se conoce el rol exacto de las CML en la aterosclerosis, ni tampoco el mecanismo de rutpura de la placa. Por ello, con el objetivo de buscar un biomarcador que identifique una placa con altas probabilidades de romperese, y así, poder evitar el ictus., se ha realizado la caracterización y secuenciación del tansciptoma completo de las CML de placas de ateroma carotideas provenientes de pacientes sintomáticos (han sufrido un ictus) y asintomáticos (sin ningún síntoma). Se ha conseguido definir varios roles para las CML: por un lado, se ha asociado la senescencia celular a un tipo de placa inestable (propensa a romperse), mientras que la calcificación es más frecuente en placas estables (sin ruptura). Además, se han detectado varias moléculas (BMP2, ID1 e ID4) de alto interés pronóstico.

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Evolución del diagnóstico molecular de la distrofia facioescapulohumeral: la historia (inacabada) de una cohorte histórica.

CAMAÑO GONZALEZ,MARIA DEL PILAR

Zuzendariak:
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

muscular más común, después de la distrofia de Duchenne y la distrofia miotónica, (Padberg, 1982) cuya prevalencia se estima en 1:20.000 habitantes. El patrón de debilidad muscular es bastante característico y afecta a la musculatura facial y los músculos fijadores de la escápula, con un grado de afectación variable de la musculatura de brazos, tronco y extremidades inferiores (Fitzsimons y cols., 1999). Esta afectación es en general muy asimétrica y éste es un rasgo distintivo muy útil para diferenciarla de otros síndromes escapulohumerales o escapuloperoneales. El síntoma inicial más común es la dificultad para levantar los brazos por encima de la horizontal que aparece generalmente en la adolescencia o en los adultos jóvenes. La DFEH1 es una enfermedad que se hereda de forma autosómico dominante y que presenta una penetrancia alta, con más de un 95% de individuos portadores del defecto genético mostrando síntomas de la enfermedad a los 20 años (Lunt y cols., 2000). El comienzo de la enfermedad y la expresión fenotípica es extremadamente variable, tanto intra como interfamiliar (Lunt y cols., 1995; Padberg y cols., 1995b) y existen tanto casos familiares como esporádicos (10-30%). Estos pacientes sufren una deleción del número de repeticiones en tándem denominadas D4Z4 de 3,3 kilobases (kb) dentro de un fragmento polimórfico EcoRI localizado en el locus 4q35. Un individuo control tiene más de 10 repeticiones o 38 kb y un individuo con DFEH1 tiene menos de 10 repeticiones o 38 kb. Dentro de cada una de las repeticiones se encuentra un gen denominado DUX4 que en estado adulto se encuentra reprimido. Cuando esta deleción de repeticiones se da en un entorno cromosómico ¿permisivo¿, se produce hipometilación en esa región y el gen DUX4 de la última de las repeticiones se estabiliza y se transcribe siendo esto tóxico para el músculo. Existe un 5% de pacientes clínicamente indistinguibles de los DFEH1 que son independientes de la contracción de repeticiones. En estos pacientes se producen mutaciones en genes modificadores de la cromatina que se encuentran reprimiendo físicamente el locus 4q35, aunque uno se encuentre en el cromosoma 18 (SMCHD1) y otro en el cromosoma 20 (DNMT3B), su función represora falla, se produce una hipometilación mucho más marcada que en los DFEH1, cuya consecuencia es la misma, la expresión del gen DUX4. En el locus 10q26 existe un fragmento polimórfico EcoRI que es homólogo en un 98% al del locus 4q35 pero que no es patológico. A la hora del diagnóstico molecular este hecho y la misma patofisiología peculiar de la enfermedad nos plantea una serie de problemas técnicos que debemos solventar (fragmentos homogéneos translocados entre 4q35 y 10q26, fragmentos híbridos, mosaicismo, deleción de la región de la sonda utilizada en el diagnóstico, individuos con fragmentos próximos al límite patológico, etc). Llevamos 20 años siendo centro de referencia en España para este tipo de distrofia muscular y tenemos una serie muy amplia de pacientes estudiados (más de 4.000) por lo que el objetivo de esta tesis es caracterizar tanto clínica como molecularmente a la población española con DFEH1, DFEH2 y con DFEH1+DFEH2, a la vez que aportar todos los datos observados dentro de los eventos ¿peculiares¿ que hemos comentado antes y establecer un algoritmo diagnóstico de trabajo diferente dependiendo del caso clínico que se presente.

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Distribución del sistema endocannabinoide durante el desarrollo postnatal temprano de la corteza cerebelosa de la rata. Efecto de la ausencia del receptor de cannabinoides CB1 en la sinapsis fibra paralela-célula de Purkinje

BUCETA SALAZAR, IANIRE

Zuzendariak:
ELEZGARAI GABANTXO, IZASKUN;
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2016
Laburpena:

La corteza cerebelosa experimenta profundos cambios morfológicos y moleculares durante el período postnatal. La morfogénesis de las células granulares (CG) es uno de ellos e implica todos los procesos neuronales del desarrollo. Existen evidencias de la participación del sistema endocannabinoide (SEC) en los procesos del desarrollo. Además, se conoce que tanto el receptor CB1 como los enzimas de síntesis y degradación del eCB 2-AG, el DAGL-¿ y MAGL, respectivamente, están presentes en la corteza cerebelosa en la segunda semana postnatal; sin embargo, se desconoce su localización específica en las edades más tempranas. Nuestros resultados obtenidos mediante técnicas inmunohistoquímicas para microscopía convencional y microscopía electrónica, demuestran la presencia de estos tres integrantes del SEC en los días postnatales 0 (P0), P5, P12 en los procesos axónicos de las fibras paralelas (FP) de las CG en la capa granular externa y la capa molecular, sugiriendo su participación en los procesos del desarrollo neuronal acaecidos en esa franja del desarrollo postnatal. Habida cuenta de la participación del SEC en el desarrollo, quisimos determinar si la ausencia del mismo podría tener algún impacto en las características fenotípicas típicas de las terminales de las FP (TFP) en los animales adultos que carecen del gen para CB1. Para ellos, estudiamos diversos parámetros ultraestructurales de las sinapsis TFP-células de Purkinje. Centramos el estudio en los lóbulos 5 y 10 de los ratones adultos CB1-WT y CB1-KO debido a la distinta sensibilidad que presentan al daño en situaciones patológicas y, por tanto, la ausencia del receptor CB1 podría tener consecuencias diferentes. Demostramos que existen diferencias evidentes, centradas en la arquitectura presináptica en estas sinapsis. Demostramos además, que la distinta sensibilidad descrita para las divisiones cerebelosas estudiadas tiene una base anatómica ultraestructural.

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Marcadores inflamatorios en depresión

AROSTEGUI URANGA, SILVIA

Zuzendariak:
BALLESTEROS RODRIGUEZ, FRANCISCO JAVIER;
QUEREJETA AYERDI, IMANOL
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

La depresión reprenta una enfermedad de alta y creciente prevalencia, crónica, discapacitante y con elevados costos tanto en el ámbito farmacéutico como en el de la atención médica y social. Una de las nuevas vías de investigación en los últimos años en diversos trastornos psiquiátricos y neurológicos y, concretamente, en la depresión es la teoría inflamatoria. La teoría inflamatoria postula que una inflamación crónica de bajo grado puede suponer un mecanismo etiopatogénico en la depresión. En esta tesis se han comparado los niveles plasmáticos de diferentes factores implicados en los mecanismos inflamatorios de un grupo de 59 casos con otro de 89 controles sanos y se han estudiado asimismo los cambios longitudinales de dichos factores en el grupo de los casos durante un año. Se ha buscado detectar si alguno de ellos podría servir como marcador de lapresencia de la enfermedad o como indicador de la respuesta al tratamiento y también la presencia de comorbilidad con otras enfermedades en las que también interviene un componente inflamatorio como las enfermedades cardiovasculares o la diabetes tipo II entre los sujetos con depresión. Los resultados conformaron la existencia de hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en los pacientes con depresión expresado a través de una elevación de los niveles plasmáticos de cortisol y ACTH. Se hallaron más elevados en los pacientes algunos marcadores inflamatorios como la proteína C reactriva (PCR), la proteína S-100B y el enzima indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) y disminuidos los niveles de colesterol-HDL, mientras que otros indicadores inflamatorios como las citocinas IL-1a, IL-6, TNF-a y de neuroplasticidad como el factor BDNF no presentaron alteraciones plasmáticas en estos pacientes. Según los resultados los factores que mejor predicen la presencia de depresión son la existencia de enfermedad cardiovascular previa, los niveles de colesterol-HDL, los niveles de ACTH y los niveles de proteína S-100-B. En el seguimiento longitudinal a 12 meses, la elevación de los niveles plasmáticos de cortisol, ACTH, PCR, S-100B e IDO no sufrió modificaciones a pesar de la respuesta clínica de los pacientes al tratamiento antidepresivo mientras que la disminución de los niveles plasmáticos de colesterol-HDL tendió a desaparecer en paralelo a la respuesta clínica de los pacientes al tratamiento antidepresivo. De manera general, el exceso de actividad inflamatoria en plasma de pacientes con depresión parece matenenerse elevado independientemente del grado de respuesta clínica y altuna alteración del metabolismo, como la disminución del colesterol-HDL, parece conllevar un mayor nivel de actividad inflamatoria en plasma y asociarse, de manera directa o indirecta, a la presencia de depresión.

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Cerebro, lipidómica y alzheimer: estudio de biomarcadores y neuroimagen en personas sanas.

IRIONDO JUARISTI, ANE

Zuzendariak:
GOÑI URCELAY, FELIX MARIA;
MARTINEZ-LAGE , PABLO
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

El objetivo general de esta tesis es ampliar el conocimiento sobre la fisiopatología de la EA e investigar la posible interrelación existente entre tres hechos biológicos cerebrales que podrían estar involucrados en los mecanismos patológicos de la EA. Estos hechos fisiopatológicos se refieren a cambios en la homeostasis del colesterol, la microestructura de la SB y la amiloidogénesis. En el Capítulo 2 el objetivo es analizar si el metabolismo lipídico sistémico está involucrado con cambios en la microestructura de la SB. Se realiza un estudio transversal para analizar si la variabilidad interindividual de los niveles plasmáticos de colesterol total (CTOT), lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL), lipoproteínas de colesterol de baja densidad colesterol (LDL) y triglicéridos (TG) se asocia a la variabilidad en la microestructura de la SB de las regiones relacionadas con la cognición, en sujetos sanos. La hipótesis es que los valores altos de HDL se relacionan con los valores altos de FA y AxD e inferiores de MD y RD y que por el contrario los valores altos de los TG, LDL y CTOT se asocian con niveles inferiores de FA y AxD y superiores de MD y RD. También se plantea la hipótesis de que estas asociaciones estarían influidas por el genotipo APOE, la presión arterial o el uso de las estatinas. Además, se examina también si la posible asociación entre los lípidos plasmáticos y la difusividad axial está relacionada con la pérdida axonal, medida a través de los niveles de NfL en LCR. En el Capítulo 3 el objetivo es entender mejor la relación entre el metabolismo del colesterol cerebral, concretamente sus oxiesteroles, la microestructura de la SB y los biomarcadores de EA en LCR, especialmente en regiones relacionadas con la cognición. Este estudio se centra en los dos principales oxiesteroles sintetizados enzimáticamente, 24-hidroxicolesterol (24-OHC) y 27-hidroxicolesterol (27-OHC); y en otros dos sintetizados no-enzimáticamente en condiciones de estrés oxidativo, 7ß-hidroxicolesterol (7ß-OHC) y 7-cetocolesterol (7-KC). Para ello se realiza primero un estudio transversal para determinar si los metabolitos del colesterol afectan a la microestructura de la SB y si se asocian a los niveles de ßA1-42, t-tau y p-tau en LCR. Después se investiga si los niveles basales de los metabolitos del colesterol y los índices de difusión en la resonancia magnética determinan posibles cambios longitudinales de los biomarcadores de EA. La hipótesis es que la variabilidad interindividual de los niveles de los oxiesteroles en LCR se relaciona con los cambios en los índices de la DTI y se asocia a niveles inferiores de ßA1-42 y/o superiores de t-tau o p-tau. Además, para investigar el posible papel de la inflamación y el daño axonal, también se han estudiado biomarcadores como el YKL-40 y el neurofilamento de cadena ligera (NfL). Con el objetivo futuro de analizar las posibles diferencias en los patrones lipidómicos en el LCR entre pacientes con DCL y personas sanas, en el Capítulo 4 se comparan dos métodos de preparación de muestras para el análisis de lípidos en LCR mediante cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (UHPLC-MS). Uno es un método de precipitación de proteínas que utiliza el isopropanol (IPA) como disolvente orgánico y el otro es una extracción líquido-líquido de lípidos con una mezcla de cloroformo-metanol (CHCl3-MeOH). Mediante un conjunto de criterios de simplicidad, cobertura lipídica, reproducibilidad y recuperación, el objetivo de este estudio es identificar cuál de estos dos métodos es el más robusto y eficiente para utilizar el LCR en la elaboración de perfiles de lípidos a gran escala en trastornos neurológicos. Como resultado de este trabajo se han aportado datos sobre el perfil lipidómico del LCR de individuos sanos. El último capítulo de esta tesis, Capítulo 5, es la discusión general, donde se resumen todos los hallazgos y se discuten las implicaciones de los resultados y las posibles investigaciones futuras.

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Mecanismos fisiopatólogicos del Trastorno de control de Impulsos en la enfermedad de Parkinson

NAVALPOTRO GOMEZ,IRENE

Zuzendariak:
RODRIGUEZ OROZ, MARI CRUZ
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

La presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos del trastorno de control de impulsos (TCI) en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). El TCI es una complicación relevante ya que es frecuente y grave en muchas ocasiones, comportando una elevada disrupción de la vida del paciente y su entorno que puede llevar hasta al suicidio en los casos más graves. A pesar de las importantes repercusiones, sus mecanismos fisiopatológicos son desconocidos, habiéndose descrito resultados contradictorios a múltiples niveles de estudio, pero especialmente en los estudios de imagen. Esta tesis se ha realizado no sólo con el ánimo de comprender los mecanismos por los que ocurre, sino también con el objetivo de ampliar las herramientas de detección de los sujetos que serán más sensibles al desarrollo de esta complicación tras el inicio de la terapia de reposición dopaminérgica. Por este motivo, se ha realizado en estos pacientes una aproximación multimodal de neuroimagen desde diversas técnicas, con el objetivo de entender la interacción entre el impacto de la degeneración dopaminérgica y el reemplazo terapéutico en aspectos críticos del comportamiento humano, contribuyendo a delinear los posibles correlatos neurales relacionados con esta complicación en los pacientes con EP. El hecho de investigar y profundizar en los circuitos cerebrales que se encuentran alterados en este tipo de pacientes, podría abrir una puerta a la hora de tratar esta complicación una vez establecida, quizá fundamentando las bases de la terapia con ECP con electrodos direccionales y otros tratamientos focalizados en áreas pertenecientes al circuito límbico. Este trabajo también contribuiría al descubrimiento de biomarcadores de neuroimagen que pudiesen identificar pacientes con EP susceptibles de desarrollar un TCI, con el objetivo de su prevención evitando terapias con agonistas dopaminérgicos en dichos casos. Esta tesis se divide en tres subapartados en las que en (i) el primero estudiamos el patrón de denervación dopaminérgica de estos pacientes así como su asociación con el metabolismo cerebral y con diferentes características clínicas y cognitivas. Esto ha dado lugar a un artículo ya publicado en Eur J Nucl Med Mol Imaging. (ii) En segundo lugar se ha investigado la conectividad funcional dinámica en la Resonancia Magnética funcional en reposo en estos pacientes así como las propiedades topológicas de la misma mediante un análisis de teoría de grafos. Este artículo está actualmente en revisión por la revista Parkinsonism and related disorders journal. (iii) Por último en estos pacientes se ha estudiado la activación cerebral, el curso temporal de la misma y la mediación de la conectividad funcional mientras estos pacientes se enfrentaban en la Resonancia Magnética funcional al Juego de Azar de Iowa, una tarea de toma de decisiones y de control inhibitorio. Resumiendo los resultados: el estudio de la denervación dopaminérgica estriatal, muestra en estos pacientes una denervación dopaminérgica en el estriado ventral característica, paralela a la gravedad de su sintomatología y en asociación directa con una disminución de metabolismo cerebral en áreas pertenecientes al sistema mesocorticolimbico en reposo. Además se ha estudiado por primera vez la dinámica de la conectividad funcional también en reposo, en la que se aprecia que las alteraciones de estos pacientes exceden una disfunción en regiones cerebrales localizadas y se extienden a nivel de la comunicación entre redes, presentando una tendencia a mostrar un aumento de la conectividad funcional a nivel local en áreas concretas que intervienen en la evaluación del estímulo a expensas de una tendencia a reducir la conectividad a larga distancia. Este aumento del mantenimiento en este patrón de conectividad concreto, se asocia en estos pacientes tanto al aumento de impulsividad como a la mayor búsqueda de novedad como rasgo de personalidad del sujeto. De la misma manera, el estudio de las propiedades topológicas de estas alteraciones en la conectividad de estos pacientes, nos muestra una elevada eficiencia local en la comunicación entre estas áreas. Estos resultados nos muestran patrones específicos de estos pacientes en reposo, tanto a nivel molecular como de Resonancia Magnética funcional, que se hacen más patentes conforme se acentúa la gravedad del TCI, los cuales podrían plantearse como biomarcadores de imagen de pacientes expuestos al desarrollo de esta complicación. Por último, al enfrentar a estos sujetos a una tarea de toma de decisiones y control inhibitorio, se aprecia una mayor activación de las áreas implicadas tanto en procesos de recompensa como de inhibición. Esto puede traducir la disfunción regional evidenciada previamente en el estudio metabólico desde la otra cara de la moneda, en la que se apreciaría un aumento de activación como reflejo de un posible mecanismo compensatorio para controlar las elecciones de riesgo. Además en estos pacientes se constata una respuesta de activación más precoz, que podría ser el reflejo de la predicción inicial de errores y la asignación de relevancia que precede a la toma de decisiones. Hay que destacar, que en esta tesis se enfatiza el estriado ventral como estructura clave que lleva a la disfunción de otras áreas pertenecientes al circuito mesocorticolímbico en paralelo a un aumento del desarrollo y gravedad del TCI en pacientes con EP. Además, se describe por primera vez la implicación del núcleo subtalámico derecho en una tarea de impulsividad cognitiva y la exclusividad de esta implicación en pacientes con EP y TCI, lo cual podría tener relevancia clínica en el marco terapeútico de la modulación conductual mediante estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico.

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Revisiones sistemáticas y meta-análisis en modelos animales para la investigación traslacional de patologías psiquiátricas.

CORCUERA TEJADA JUNE

Zuzendariak:
BALLESTEROS RODRIGUEZ, FRANCISCO JAVIER
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

El trabajo se centra en el estudio de la eficacia de antinflamatorios en modelos animales de depresión como acercamiento a la investigación traslacional en su posible aplicación como intervención terapéutica en depresión. Se ha realizado una revisión sistemática y meta-análisis de toda la evidencia disponible, para poder esclarecer la hipótesis que defiende el papel decisivo de la inflamación en el desarrollo de la depresión como causa de una exposición crónica a estresores sociales. Se ha evaluado la posible eficacia de antinflamatorios en los diferentes modelos animales de depresión para poder entender mejor, aspectos de su fisiopatología. Este trabajo es relevante ya que la depresión es una de las enfermedades más comunes del mundo, siendo la cuarta causa principal de discapacidad. Los enfoques terapéuticos actuales no son del todo eficaces ya que, muchos de los individuos que la padecen nunca reciben diagnóstico o tratamiento, y sólo el 30-35% de los adultos logran la remisión. A raíz de esto, la probabilidad de recurrencia después de 10 años es del 67% y después de 15 años es del 85%. Es posible, que la revisión de la eficacia de antinflamatorios en modelos animales de depresión sirva para potenciar la investigación traslacional y aporte información relevante sobre los problemas metodológicos relacionados con revisiones sistemáticas de la eficacia de intervenciones en modelos animales de enfermedades.

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High resolution imaging to unveil the subcellular layout of the cannabinoid type-1 receptor in rodent models of brain disease

BONILLA DEL RIO, ITZIAR

Zuzendariak:
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO;
PUENTE BUSTINZA, NAGORE
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

The present Thesis focuses on the description of new subcellular localizations of CB1 receptors in normal brain and the study of the CB1 receptor expression in certain pathophysiological states. Different histological techniques have been crucial in defining the CB1 receptor expression and localization at the cellular level. However, it is extremely difficult to identify the subcellular distribution of CB1 receptors in some cell-types due to its low expression level on those cells. Moreover, it remains a key question to know the pattern of the subcellular CB1 receptor expression and distribution under pathological states. The high resolution immunoelectron microscopy applied in this study has shown to be an excellent approach for the fine detection of CB1 receptors in the brain. In particular, the single pre-embedding immunogold method for electron microscopy based on the use of specific primary CB1 receptor antibodies and silver-intensified 1.4 nm gold-labeled Fab' fragments was used, as well as the combined pre-embedding immunogold and immunoperoxidase method that implied the additional use of biotinylated secondary antibodies and avidin-biotin complex for the simultaneous localization of CB1 receptors and protein markers of specific brain cells or synapses.

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Generación de distintas cepas de priones recombinantes como herramienta para el estudio del malplegamiento espontáneo en las enfermedades priónicas

PEREZ CASTRO, MIGUEL ANGEL

Zuzendariak:
CASTILLA CATRILLON, JOKIN;
GARRIDO URKULLU, JOSEBA M.
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

La isoforma malplegada (PrPSc) de la proteína del prion celular (PrPC), es el agente causal de las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET), un conjunto de desórdenes neurodegenerativos mortales que afectan a distintos mamíferos incluidos los humanos. La conversión espontánea de PrPC a PrPSc es la causa de enfermedad menos comprendida y la más relevante, desencadenando las EET esporádicas, que comprenden la mayoría de los casos en humanos. Sin embargo, su baja incidencia entre la población, su heretorgeneidad y la dificultad de replicarlas en modelos animales limita su estudio. En esta tesis doctoral, basándonos en la metodología de propagación priónica in vitro PMSA, y tras la modificación de algunos parámetros fundamentales, se han obtenido espontáneamente distintas isoformas de PrP recombinantes murinas malplegadas que presentan el comportamiento de un prion bona fide, siendo resistentes a la digestión con proteasas, auto-propagables e infecciosas in vivo. Durante el proceso, se identificaron potenciales confórmeros que fueron caracterizados bioquímica y biológicamente para confirmar la obtención de diferentes cepas priónicas, modelando la heterogeneidad del malplegamiento espontáneo. La PMSA permitió el estudio de la cinética del proceso de malplegamiento espontáneo de la PrP murina, metodología que se reprodujo con éxito al utilizar PrP recombinante ovina, sugiriendo el potencial de esta técnica in vitro para la formación de priones espontáneos de otras especies. Queda demostrado que esta técnica es idónea para la generación espontánea de priones recombinantes in vitro, permitiendo estudiar el fenómeno de formación de cepas y proporcionando modelos de gran interés para la comprensión de las EET esporádicas.

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Traducción cualificada al castellano y evaluación psicométrica del reflective functioning questionnaire en población general y en trastornos de personalidad españoles adultos

RUIZ PARRA, EDUARDO

Zuzendariak:
GONZALEZ TORRES, MIGUEL ANGEL
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

La función reflexiva (FR) es la habilidad para entenderse a sí mismo o a los demás en términos de estados mentales intencionales. Sus fallos se han vinculado a distintos trastornos mentales y las intervenciones que la mejoran han demostrado ser terapéuticas. La FR de los padres influye en el apego de sus hijos. El Reflective Functioning Quetionnaire (RFQ8) ha sido ampliamente utilizado en la evaluación de la FR. Incluye una escala de incertidumbre (RFQi) y otra de certidumbre (RFQc). No existen instrumentos que midan la FR general en población española. El objetivo del estudio es desarrollar una versión española del RFQ y evaluarla psicométricamente en población general y trastornos de personalidad (TP). Metodología: 602 participantes no clínicos y 41 con TP completaron una traducción española del RFQ y una batería de cuestionarios autoaplicados evaluando constructos relacionados con la mentalización (alexitimia, toma de perspectiva, difusión de identidad y mindfulness), psicopatología general y específica, y problemas interpersonales. Se evaluó la estabilidad temporal en una submuestra no clínica de 113 participantes. Resultados: En el análisis factorial exploratorio un modelo bifactorial explicó el 53,02% de la varianza. El análisis factorial confirmatorio sugirió un modelo de dos factores, aunque la RFQi solo ajustó parcialmente al modelo. Ambas escalas mostraron buena consistencia interna en ambas muestras y una estabilidad temporal adecuada. La RFQi correlacionó significativamente con difusión de identidad, alexitimia, mindfulness, toma de perspectiva y psicopatología general. La RFQc mostro correlaciones inversas y también correlacionó con problemas intepersonales. Ambas escalas diferenciaron entre grupos conocidos, incluidos el grupo clínico y el no clínico. Discusión: Se proporciona la primera evidencia de una adecuada fiabilidad y validez de la versión española del RFQ en población general y TP.

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Estudio de la diversidad y estabilidad de diferentes priones recombinantes infecciosos para dilucidar los mecanismos moleculares que rigen el fenómeno de cepa

LOPEZ MORENO RAFAEL

Zuzendariak:
CASTILLA CATRILLON, JOKIN;
REICHARDT , NIELS CHRISTIAN
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

Los priones son agentes infecciosos causantes de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), un conjunto de enfermedades neurodegenerativas mortales. La teoría más aceptada propone que la PrPSc (isoforma patogénica de la proteína priónica celular, PrPC) es el único agente causal. PrPC y PrPSc no difieren en la secuencia aminoacídica, sino en su estructura. En la naturaleza, los priones surgen en forma de diferentes cepas cuyas propiedades se atribuyen a variaciones de la conformación espacial. Aunque los mecanismos moleculares que subyacen a su formación y mantenimiento son aún poco conocidos. En esta tesis, se han generado un conjunto de semillas potencialmente distintas dado su origen y su patrón de movilidad electroforética, utilizando PrP recombinante de topillo rojo y dextrano sulfatado como cofactor. Estas semillas presentaron diferentes propiedades cuando se inocularon en el modelo de ratón transgénico TgVole. Para su caracterización bioquímica, se analizó su capacidad para malplegar PrP no homólogas. Las diferencias observadas permitieron una clasificación y diferenciación rápida de las semillas, así como analizar posibles cambios debidos a alteraciones en el entorno de propagación. Estas se abordaron mediante la eliminación del cofactor y la adición de urea. Las semillas resultantes fueron caracterizadas, revelando diferencias con las semillas originales y entre ellas. En conjunto, se obtuvieron 17 semillas diferenciables bioquímicamente entre sí. Las características más importantes para la diferenciación entre las cepas son el patrón de movilidad electroforética y su capacidad para maplegar PrP de topillo rojo con las mutaciones 109M y 109L, así como las PrP de ratón y oveja. Por todo ello, el sistema desarrollado permite la clasificación de la diversidad de cepas según las propiedades mostradas in vitro, lo que podría correlacionarse con sus propiedades biológicas, permitiendo en un futuro la predicción de sus fenotipos esperados in vivo.

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Influencia de la región n-terminal de la proteína del prion en la susceptibilidad al mal plegamiento, mantenimiento de las características de la cepa y neurotoxicidad.

VENEGAS GARCIA, VANESA

Zuzendariak:
CASTILLA CATRILLON, JOKIN;
GEIJO VAZQUEZ, MARIA DE LAS VIRTUDES
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Las enfermedades priónicas, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs), son enfermedades neurodegenerativas que afectan a humanos y animales, y para las que no existe cura. En su patogénesis juega un papel fundamental la proteína del prion celular (PrPC) que al mal plegarse se transforma en una isoforma patógena (PrPSc) con capacidad autopropagativa y cuya acumulación está asociada a neurodegeneración. La PrPC es una proteína de superficie celular unida a glicosilfosfatidilinositol (GPI) que contiene un dominio globular articulado y una región N-terminal flexible. Se han descrito diversas enfermedades priónicas que afectan a diferentes áreas del cerebro dando lugar a manifestaciones clínicas claramente distinguibles causadas por PrPSc con conformaciones diferentes. A estos priones con secuencias de aminoácidos idénticas pero causantes de patologías diferentes se las conoce como cepas y sus propiedades parecen estar codificadas en sus estructuras tridimensionales. Además, recientemente se ha demostrado que distintos cofactores pueden desempeñar un papel clave en la selección conformacional de priones, lo cual es importante para comprender la patogénesis de las enfermedades priónicas y su capacidad de propagación en diferentes tejidos o huéspedes. El mecanismo neurotóxico de la isoforma patógena es aún desconocido. No obstante, numerosos estudios señalan la importancia del extremo amino terminal y, en concreto, la secuencia polibásica de la PrP (aminoácidos del 27-31) como moduladora de la toxicidad y como región crítica para la conversión de PrPC a PrPSc, así como en el mantenimiento de las características de cepa. Utilizando la técnica de amplificación cíclica de proteínas mal plegadas (del inglés PMCA) que mimetiza la propagación de priones in vitro con una eficiencia similar al proceso que ocurre in vivo pero con una cinética acelerada, se ha estudiado en detalle el papel de diferentes deleciones de la proteína priónica en el mal plegamiento, propagación y mantenimiento de las propiedades de cepa in vitro. Para ello, se generó una diversidad de PrPs recombinantes de ratón delecionadas tanto en la región C-terminal como en la N-terminal. En este trabajo se ha evaluado la capacidad de mal plegamiento de las proteínas delecionadas en la región N-terminal tanto inducida por una PrPSc preformada actuando como semilla iniciadora del proceso y también espontáneamente (sin semilla). En estos dos procesos de malplegamiento se ha observado la generación de diferentes variantes conformacionales (posibles cepas), independientemente del uso de semilla. Las nuevas proteínas mal plegadas se han caracterizado bioquímica y biológicamente, demostrando su capacidad infectica en ratones. Por otro lado, se ha demostrado que las proteínas mal plegadas generadas espontáneamente están sometidas a una doble selección cuando se propagan a expensas de diferentes sustratos: una efectuada por la región polibásica de la proteína y la otra llevada a cabo por un cofactor exógeno que favorecería la propagación de conformaciones infecciosas. Así, este trabajo confirma la relevancia de la región N-terminal y en concreto la secuencia polibásica de la PrP en tres eventos clave como son la capacidad de mal plegamiento, la determinación de características propias de cepa y la neurotoxicidad.

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Delivery of microRNAs as a remyelination strategy in multiple sclerosis.

OSORIO QUEREJETA, IÑAKI

Zuzendariak:
MUÑOZ CULLA, MAIDER;
OTAEGUI BICHOT, DAVID
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

La esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema nervioso central para la cual no existen fármacos que promuevan la remielinización. Por ello, la comunidad científica está realizando un gran esfuerzo por desarrollar terapias que fomenten la generación de nueva mielina. En este sentido, los microRNAs, y más concretamente el miR-219a-5p, han sido postulados como eficaces inductores de la remielinización. Sin embargo, su administración al sistema nervioso central plantea ciertas dificultades. En este trabajo, el papel que juega miR-219a-5p en la inducción de la remielinización ha sido reforzado mediante el uso de cultivos de células precursoras de oligodendrocitos, modelos organotípicos de desmielinización y el modelo animal de la enfermedad. Además, se ha analizado y comparado la habilidad de liposomas, nanopartículas y exosomas para administrar el microRNAs concluyendo que los exosomas es el sistema de administración más efectivos.

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Ultrastructural and physiological studies on the cannabinoid CB1 receptor localized in astroglia/Astrozitoetan kokatutako CB1 hartzaile kannabinoidearen anilisi ultraestrukturala eta fisiologikoa

ACHICALLENDE URCAREGUI, SVEIN

Zuzendariak:
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO;
GUERRICAGOITIA MARINA, INMACULADA
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

This thesis focuses on studying equations related to a model problem derived in a Shallow-Water limit. These equations are non-local higher-order regularisations of a scalar conservation law with, typically, either a quadratic or a cubic non-linear flux. It is known that hyperbolic conservation laws exhibit discontinuous solutions and, in general, weak solutions are non-unique. The classical way to derive uniqueness for such systems is by regularising with viscous terms, typically of second order, and then perform the vanishing viscosity limit. However, other type of regularisations may arise depending on the physical or modelling set-up. An example of such regularised equations is the model just mentioned. This is a generalised Korteweg-de Vries-Burgers equation with a non-local linear diffusion, which is an operator of the Riesz-Feller type, and a local and linear dispersion term. It is the aim of this thesis to advance in the analysis of this particular model. First, the purely viscous version of the equation is studied and the vanishing viscosity limit is proved applying the double scale technique of Kru¿kov. Subsequently, a generalisation of this result to a more general Riesz-Feller operator is given as well as the asymptotic behaviour of travelling wave solutions in the tail. The second part of the thesis is devoted to proving the existence of travelling waves for the full model with a cubic non-linearity. The existence of waves that violate the classical Lax condition is shown. Formally, these solutions would ensue in the limit of vanishing diffusion and dispersion, at the right rate, and give rise to non-classical shocks. The work is completed with a study of large time behaviour in the purely viscous case. It is concluded that, for the sub-critical case of a paradigm locally Lipschitz flux, the large time asymptotic behaviour is given by the unique entropy solution of the scalar conservation law.

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Adaptación de un sistema de propagación de priones in vitro para el cribado masivo de compuestos específicos frente a las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles humanas

GONZALEZ MIRANDA, EZEQUIEL

Zuzendariak:
CASTILLA CATRILLON, JOKIN;
GEIJO VAZQUEZ, MARIA DE LAS VIRTUDES
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET) son un conjunto de desórdenes neurodegenerativos mortales que afectan a varios mamíferos incluidos los humanos, cuyo agente causante es una isoforma anormalmente plegada (PrPSc) de la proteína del prion celular (PrPC) que adquiere propiedades neurotóxicas y la capacidad de inducir su conformación a otras proteínas del prion. Ninguna de las estrategias terapéuticas desarrolladas durante las últimas décadas ha sido efectiva frente a las EET humanas. La escasez de modelos in vitro e in vivo adecuados para el estudio de las EET humanas hacen que el cribado masivo de compuestos inhibidores de la propagación priónica sea una de las estrategias más exploradas en la actualidad. La mayoría de las moléculas con potencial terapéutico estudiadas en modelos no específicos frente a las EET humanas han revelado un problema de especificidad de especie e incluso de cepa priónica. En esta tesis doctoral, basándonos en la metodología de propagación de priones in vitro PMSA, y tras la modificación de los parámetros fundamentales, se han obtenido distintas PrP recombinantes humanas malplegadas espontáneamente con características de priones bona fide, cuya adaptación a un sistema de cribado masivo ha permitido evaluar la capacidad anti-priónica de un grupo de 18 tetrapirroles. A su vez se ha explorado la capacidad de adsorción de las PrP recombinantes humanas malplegadas a partículas esféricas, lo que ha permitido desarrollar una novedosa metodología de propagación sencilla, rápida y reproducible apta para el cribado masivo de compuestos. Así, los nuevos sistemas de cribado masivo de compuestos anti-priónicos han quedado validados para la búsqueda de compuestos terapéuticos específicos frente a las EET humanas.

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Study of the long-lasting effects of ethanol consumption during adolescence on cannabinoid type 1 receptor-dependent synaptic transmission and plasticity in dentate gyrus synapses.

PEÑASCO IGLESIAS, SARA

Zuzendariak:
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO;
PUENTE BUSTINZA, NAGORE
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

El consumo excesivo de alcohol, especialmente durante la adolescencia, es una preocupación generalizada de salud pública. Investigaciones en la última década han puesto de manifiesto que el consumo de etanol (EtOH) y el sistema endocannabinoide (eCB) interactúan recíprocamente para modificar la actividad y el comportamiento neuronal. Sin embargo, el impacto duradero de la ingesta de EtOH durante la adolescencia, en la localización y función del receptor Cannabinoide Tipo I (CB1) en el cerebro adulto y, en última instancia, en el comportamiento neurológico, sigue siendo desconocido. En este estudio de doctorado, se usaron ratones C57BL / 6J machos adultos para investigar la localización y la función del receptor CB1 en las sinapsis del trayecto perforante medial excitador (MPP) en la capa molecular dentada del hipocampo. Nos enfocamos en estas sinapsis porque: primero, integran el circuito tri-sináptico excitatorio del hipocampo involucrado en el aprendizaje y la memoria; segundo, las sinapsis MPP muestran una alta eficiencia en la activación neuronal; y tercero, pero no menos importante, la ingesta persistente de EtOH durante la adolescencia daña la corteza entorrinal y la circunvolución dentada y afecta la transmisión sináptica y la plasticidad. En particular, se estudió la implicación de los receptores CB1 y el sistema eCB en la depresión a largo plazo de las sinapsis de células excitadoras de la MPP (CB1-eLTD), un tipo concreto de plasticidad sináptica. Luego, las consecuencias de la ingesta de EtOH adolescente en la transmisión y plasticidad sináptica de MPP se examinaron en la edad adulta después de la exposición de ratones C57BL / 6J machos adolescentes (día postnatal 32) a un consumo excesivo de alcohol de 4 días durante un período de 4 semanas (desde el día postnatal 32 hasta el 56) seguido de dos semanas de abstinencia de EtOH. Para alcanzar los objetivos propuestos, llevamos a cabo un enfoque experimental multidisciplinario basado en electrofisiología, inmunohistoquímica, comportamiento y técnicas de biología molecular. Los principales resultados de la Tesis Doctoral son: En primer lugar, la estimulación de baja frecuencia (10 min, 10 Hz) de la MPP desencadena CB1-eLTD en las sinapsis MPP. Este fenómeno de plasticidad es dependiente de los receptores de glutamato, en concreto de los receptores metabotrópicos del grupo I (mGluR), además requiere afluencia de calcio intracelular y síntesis de 2-araquidonoil-glicerol (2-AG). En segundo lugar, CB1-eLTD en las sinapsis MPP está ausente en ratones adultos después del consumo adolescente de EtOH. Además, la activación del receptor CB1 inhibe los potenciales postsinápticos excitatorios de campo (fEPSPs) evocados después de la estimulación de MPP en simulaciones adultas, pero no en ratones expuestos al EtOH. En tercer lugar, la ingesta de EtOH en adolescentes reduce significativamente la expresión del receptor CB1 en terminales sinápticos excitadores localizados en la zona de terminación MPP dentada, disminuye la unión basal [35S] guanosina-5 * -O- (3-tiotrifosfato) ([35S] GTP¿S) y la expresión de la subunidad G¿i2 y aumenta significativamente el ARNm y la proteína monoacilglicerol lipasa (MAGL) en el hipocampo adulto. En cuarto lugar, los ratones expuestos a EtOH muestran una memoria de reconocimiento, memoria espacial y memoria asociativa significativamente inferiores, así como una reducción significativa en la coordinación motora y el equilibrio después de dos semanas de la última sesión de EtOH. Sin embargo, no se detectan comportamientos de ansiedad o depresivos permanentes significativos. En quinto lugar, el aumento de 2-AG endógeno por el inhibidor de MAGL JZL184 rescata la CB1-eLTD y revierte la pérdida significativa de memoria de reconocimiento observada en ratones tratados con EtOH. En conclusión, el consumo excesivo de alcohol en adolescentes conduce a déficits en la transmisión excitatoria dependiente del receptor CB1 y la plasticidad en las sinapsis de células granulares de la vía perforante medial que se correlacionan con la pérdida de memoria y la alteración motora en ratones adultos. Además, tanto la CB1-eLTD como la memoria pueden recuperarse en ratones EtOH al aumentar los niveles endógenos de 2-AG.

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Effects of acute and chronic restraint stress during adolescence on endocannabinoid-mediated synaptic plasticity in the mouse hippocampal dentate gyrus.

ROYO ZUBILLAGA, NAIARA

Zuzendariak:
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO;
PUENTE BUSTINZA, NAGORE
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

Our society lives embedded in stress. This causes numerous environmental factors that precipitate and exacerbate psychiatric disorders, such as anxiety and depression. In all organisms, stress is recognized as an adaptive response and is essential for survival to re-establish homeostasis. The brain is the most sensitive organ to stress and responsible for generating an adaptation to stressors, both social and physical. In mammals, multiple brain areas, such as the hippocampus, amygdala, prefrontal cortex and hypothalamus are activated in response to the threat of homeostasis disruption. In particular, the hippocampus is critically involved in many forms of learning and memory, as well as emotional processing and stress. Despite adolescence being a vital stage where numerous changes occur, research on changes in stress-related synaptic plasticity and the brain has been focused more on childhood and adulthood. The endocannabinoid (eCB) system is widely distributed in the central nervous system and participates in many brain functions. To better understand the role of the eCB system in the context of anxiety and how to cope stress is necessary an integrated view of the endocannabinoid-mediated control in brain regions involved in stress processing and regulation. In this Doctoral Thesis, adolescent Swiss male mice were used to investigate the localization and function of the CB1 receptor at the excitatory medial perforant path (MPP) synapses in the dentate molecular layer of the hippocampus in control, acute and chronic restraint stress condition. The rational behind is that these synapses show high efficiency in neuronal activation and contribute to the excitatory tri-synaptic circuit related to learning and memory in the hippocampus. Furthermore, restraint stress damages the entorhinal cortex and dentate gyrus affecting the entorhino-dentate (perforant) pathway. We studied in the Thesis the effect of acute and chronic restraint stress to adolescent mice on synaptic transmission and in particular on CB1 receptor dependent long-term depression at the excitatory MPP-granule cell synapses.

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Lysophosphatidic acid receptor 1 labels seizure-induced hippocampal reactive neural stem cells and controls their activation.

VALCARCEL MARTIN, ROBERTO

Zuzendariak:
ENCINAS PEREZ, JUAN MANUEL
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

En la regulación de la neurogénesis hipocampal adulta, un paso fundamental es la división de las células madre neurales (NSCs) ya que, tras activarse, se dividen varias veces consecutivas y se diferencian después en astrocitos. En esta tesis demostramos que aumentar su tasa de activación mediante hiperexcitación neuronal conduce a su agotamiento e induce un cambio en su diferenciación. Tras provocar epilepsia directamente en el hipocampo de ratones, hemos observado que las NSCs aumentan su tasa de activación pero dejan de generar neuronas y se transforman en NSCs reactivas (React-NSCs) que se diferencian en astrocitos reactivos (RAs). Hemos validado mediante el empleo de una cepa transgénica que el receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA1) sirve como marcador para rastrear las React-NSCs durante su conversión en RAs. Además, hemos probado que la deleción del gen LPA1 disminuye la activación masiva de las NSCs producida por las convulsiones epilépticas. Al someter a ratones a un modelo alternativo de epilepsia, actuando en la amígdala, comprobamos que las NSCs también se dividen más y se transforman en React-NSCs, demostrando que las NSCs se ven afectadas independientemente del sitio de origen de las convulsiones. Estos resultados muestran cómo en condiciones de hiperexcitación neuronal severa las NSCs contribuyen a la gliosis reactiva, lo que puede empeorar el pronóstico de la epilepsia, y que el receptor LPA1 participa en esta nueva función de las NSCs.

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Evaluación de la capacidad antioxidante tras el debut de un trastorno mental grave.

GARCIA FERNANDEZ, SAINZA

Zuzendariak:
GONZALEZ PINTO ARRILLAGA, ANA MARIA;
MARTINEZ CENGOTITABENGOA, MONICA
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

Existe gran evidencia de que el estrés oxidativo juega un papel fundamental en el desarrollo del trastorno mental grave. El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar los niveles de capacidad antioxidante tras el debut de un trastorno mental grave y evaluar su relación con el estado clínico y funcional del paciente. Así mismo, se estudió también la influencia que la adherencia al tratamiento farmacológico tiene en dicha asociación. Durante el desarrollo de esta tesis se obtuvieron tres artículos científicos a partir de los cuales se estructuró el manuscrito. En el primero se realiza un estudio longitudinal en una muestra de 70 pacientes con un primer episodio psicótico, evaluando el estado antioxidante y su relación con la sintomatología clínica y funcional a lo largo de 2 años de seguimiento. El segundo artículo es un estudio longitudinal realizado en una muestra de pacientes con un primer episodio de manía, donde se estudia la relación de parámetros antioxidantes y de estrés oxidativo con el estado clínico y funcional de los pacientes, así como con la adherencia al tratamiento farmacológico a los 6 meses tras el debut de la enfermedad. El tercer artículo se trata de una revisión sistemática, donde se recogen los factores asociados a una mala adherencia al tratamiento farmacológico en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y trastorno bipolar. Los resultados obtenidos en los diferentes trabajos nos han permitido observar cómo en las etapas tempranas de la enfermedad, tras un primer episodio psicótico y de manía, la capacidad antioxidante se relaciona con el estado clínico y funcional de los pacientes, incrementándose los niveles de este parámetro cuanto mayor es la sintomatología del individuo. La adherencia al tratamiento farmacológico no presenta una influencia directa sobre los niveles de antioxidantes, si no, indirecta a través de la disminución de los síntomas, modulando el sistema de defensa antioxidante y provocando una menor activación del mismo. Intervenciones tempranas orientadas a la identificación de los factores asociados a la adherencia parecen, por lo tanto, esenciales, para el buen pronóstico de pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar y esquizofrenia.

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Functional analysis of ANKRD55, a multiple sclerosis risk gene with unknown function.

UGIDOS DAMBORIENA, NEREA

Zuzendariak:
VANDENBROECK , KOEN
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

El objetivo de este trabajo consiste en la caracterización de ANKRD55, un gen de función desconocida asociado a la esclerosis múltiple (EM). Para ello, por un lado, se realizó un análisis basado en DNA y expresión génica que consistió en la identificación de la principal fuente celular de ANKRD55 en PBMC, donde los resultados mostraron que los tres transcritos de ANKRD55 se expresaron de forma única y elevada en los linfocitos T CD4+. Además, el genotipo de riesgo para la variante intrónica asociada a EM mostró niveles significativamente más altos de dos transcritos de ANKRD55 en células T CD4+. A continuación, utilizando el sistema CRISPR/deadCas9 se analizaron 5 variantes de DNA presentes en ANKRD55 por su posible actividad enhancer, donde se observó que la región que contiene la variante rs71624119 regula la expresión de uno de los tres transcritos de ANKRD55. Por otro lado, mediante el análisis basado en proteína, se estudió la localización subcelular y la red de interacciones proteína-proteína de ANKRD55. Se observó que la localización intracelular de la forma endógena de ANKRD55 era principalmente nuclear en células inmunes y no inmunes, mientras que las formas recombinantes se encontraban tanto en el núcleo como en orgánulos membranosos y citosol de las líneas celulares HEK293 y HeLa. A través de la inmunoprecipitación (IP) de una de las formas recombinantes de ANKRD55 y análisis mediante espectrometría de masas, se identificaron 158 proteínas en el extracto proteico total y 22 en extracto nuclear que interaccionan con ANKRD55, de las cuales ocho se validaron por microscopía confocal e IP y posterior immunoblot.

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Impulse-control disorders in Parkinson¿s Disease: development of an animal model.

JIMENEZ URBIETA, HARITZ

Zuzendariak:
GAGO CALDERON, BELEN;
RODRIGUEZ OROZ, MARI CRUZ
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

El objetivo de la presente tesis es el desarrollo de un modelo animal de parkinsonismo e impulsividad inducido por la administración del agonista dopaminérgico pramipexol (PPX). La enfermedad de Párkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el desarrollo de alteraciones motoras (temblor, rigidez y bradicinesia) que están asociadas a una progresiva muerte de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta pars compacta (SNc), la consecuente depleción dopaminérgica en el estriado y la aparición de agregados proteicos intracelulares (principalmente de ¿-sinucleína, (¿-syn)). La fisiopatología de la muerte neuronal es aún desconocida en gran medida, y los tratamientos disponibles actualmente están enfocados a mitigar los signos motores de la enfermedad mediante la reposición exógena del déficit dopaminérgico, principalmente mediante la administración de levodopa (precursor de la dopamina) y/o agonistas dopaminérgicos como el PPX. Sin embargo, estos tratamientos promueven un progresivo desarrollo de efectos secundarios motores y no motores a medio-largo plazo, de los que las disquinesias (movimientos involuntarios de tipo coréico) y las complicaciones psiquiátricas como el trastorno de control de impulsos (TCI) (que incluye el juego patológico, las compras compulsivas, la hipersexualidad y la ingesta compulsiva de comida) y otros trastornos impulsivos-compulsivos (síndrome de disregulación dopaminérgica (SDD)), son los más frecuentes e incapacitantes. A pesar de su negativa influencia sobre la vida diaria de los pacientes, la fisiopatología subyacente al TCI en la EP no está bien definida, a lo que contribuye la falta de modelos animales que reflejen lo más fielmente posible las características de este trastorno y se pueden llevar a cabo estudios en ellos.En este sentido, se han realizado diferentes aproximaciones en la literatura, pero se hacen imprescindibles nuevos estudios por diferentes motivos: el análisis de un único rasgo de la impulsividad en los tests conductuales usados o el uso de refuerzos artificiales (como la estimulación eléctrica de la amígdala) en vez de refuerzos naturales como la comida o el sexo, alejándose así del contexto clínico. Por ello, el uso de tests que puedan medir simultáneamente diferentes aspectos de los comportamientos impulsivos-compulsivos y que empleen refuerzos naturales se hace particularmente necesario. Por otro lado, la determinación de alteraciones moleculares en el estriado asociadas al TCI podría contribuir a conocer mejor la fisiopatología de este trastorno. A nivel molecular, la expresión del factor de transcripción FosB y su forma truncada ¿FosB se encuentra elevada en el CPu de ratas tratadas con sustancias psicoestimulantes y en ratas que presentan adicción por comida, lo que sugiere un papel relevante en adicciones a sustancias y adicciones conductuales. Estudios previos indican que ratas con parkinsonismo tratadas crónicamente bajo paradigmas de autoadministración de PPX muestran un aumento estriatal de FosB/¿FosB, pero no está claro si estos cambios se relacionan con un aumento de la impulsividad o si el aumento de la expresión se debe exclusivamente al fármaco, por lo que es necesario profundizar su estudio en modelos animales de impulsividad de la EP. Así, en este trabajo se han analizado diferentes tipos de impulsividad inducida por diferentes regímenes de administración de PPX en dos modelos animales de parkinsonismo en rata mediante los paradigmas comportamentales 5-Choice Serial Reaction Time-Task (5-CSRTT) y Variable Delay-to-Signal (VDS) en tres experimentos diferentes: 1) ratas con parkinsonismo mediante lesión dopaminérgica bilateral inducida por la sobreexpresión en SNc de A53T-h¿-syn mediada por vectores virales adenoasociados (AAV) a las que se les administró crónicamente PPX (0,25 mg/kg/día, 4 semanas) usando el test 5-CSRTT para el estudio conductual; 2) ratas con parkinsonismo por lesión dopaminérgica bilateral inducida por inyecciones bilaterales en la región dorsolateral (DL) del CPu (región motora) del neurotóxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) que fueron tratadas con dosis agudas (0,25 y 3 mg/kg) de PPX y evaluadas mediante el test VDS; 3) Ratas con parkinsonismo mediante lesión dopaminérgica bilateral inducida por la sobreexpresión en SNc de A53T-h¿-syn mediada por AAV a las que se les administró crónicamente PPX (0,25 mg/kg/día, 4 semanas) y estudio conductual mediante el test VDS. Brevemente, los tres modelos desarrollados en la presente tesis doctoral han mostrado un aumento de la impulsividad en ratas con parkinsonismo respecto a las ratas control tras el tratamiento con el agonista dopaminérgico PPX, ya sea administrado de forma aguda o crónica, y sugirieren que la lesión dopaminérgica en sí misma (particularmente una denervación más extensa y no restringida exclusivamente al área más motora del estriado) sería un factor determinantes para el desarrollo de la impulsividad bajo tratamiento dopaminérgico. Así mismo, los rasgos comportamentales propios de los animales antes de recibir el tratamiento podrían servir para detectar sujetos de riesgo para padecer impulsividad patológica bajo administración de PPX. Además, los resultados obtenidos en los diferentes modelos sugieren que la impulsividad generada por la administración de PPX es dependiente tanto de la dosis como del tiempo de tratamiento. De forma interesante, aunque el PPX produce un aumento de distintos subtipos de impulsividad en animales con parkinsonismo, el que conlleva un retraso en la obtención de la recompensa (impulsividad de espera e intolerancia al retraso de la recompensa) sería el que aumenta en mayor grado en ambos modelos animales de parkinsonismo, por encima del incremento de la impulsividad motora pura. Todos estos resultados son concordantes con lo que se ha sugerido u observado en clínica en pacientes de EP con TCI. Respecto al biomarcador molecular, la expresión estriatal del factor de transcripción FosB/¿FosB muestra resultados inconclusos y no correlaciona con el comportamiento en ningún caso. Por tanto, sugerimos que la expresión a nivel del estriado del factor de transcripción FosB/¿FosB no es un buen marcador de la impulsividad en estos modelos animales. Así pues, los diferentes modelos animales caracterizados en el presente trabajo muestran rasgos similares a los descritos en pacientes de EP y con TCI, lo que puede ser de una gran utilidad en el futuro para el estudio de la fisiopatología subyacente de este trastorno, así como para el desarrollo de nuevos abordajes terapéuticos que sirvan para mitigarlo.

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Microglial phagocytosis of apoptotic cells triggers a neuromodulatory program that supports neurogenesis.

DIAZ APARICIO, IRUNE

Zuzendariak:
SIERRA SAAVEDRA, AMANDA;
VALERO GOMEZ-LOBO, JORGE
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Durante la neurgónesis del hipocampo adulto, la mayoría de las células recién nacidas mueren por apoptosis y son rápidamente eliminadas por la microglía residente del cerebro mediante el proceso denominado fagocitosis. En esta Tesis proponemos que la fagocitosis no es simplemente un proceso pasivo de eliminación de las células muertas, sino que tiene un papel activo en el mantenimiento de la homeostasis de la cascada neurogénica del hipocampo adulto produciendo reguladores neurogénicos. El análisis ontológico comparando microglía fagocítica y control en cultivo reveló que, además de cambios importantes en diferentes vías metabólicas y de señalización, la fagocitosis desencadenó un programa neuromodulador en la microglía. Además, los medios condicionados de microglía fagocítica alteraron la proliferación y la diferenciación de progenitores neuronales cultivados. Además, la administración in vivo del medio condicionado de microglía fagocítica mostró una regulación en la supervivencia de las células del linaje neural. En su conjunto, nuestos datos respaldan que tras la fagocitosis de células apoptóticas recién nacidas, la microglía inicia un programa de transcripción dedicado a apoyar el mantenimiento a largo plazo de la cascada neurogénica hipocampal adulta.

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Microglial phagocytosis: unraveling the role of GPR34-LYSOPS signaling and phagocytic microglia on metabolism and neurogenesis

SANCHEZ ZAFRA, VICTOR

Zuzendariak:
SIERRA SAAVEDRA, AMANDA
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

Las células de microglía constituyen los fagocitos residentes del cerebro. Una de las principales funciones de las células de microglía consiste en la fagocitosis de células apoptóticas. La fagocitosis depende de diversos receptores anclados a la membrana de la microglía y que permiten el encapsulamiento y posterior degradación de los cuerpos apoptóticos en su interior. En esta tesis pretendemos profundizar en el estudio de uno de estos receptores, llamado GPR34, que presenta un único ligando conocido, lysoPS. Los resultados muestran que GPR34 regula la fagocitosis microglial in vivo e in vitro, mientras que lysoPS parece ejercer un papel relevante solo en condiciones in vitro. Por otra parte, también se ha estudiado el posible impacto de la fagocitosis microglial tanto en el metabolismo microglial así como su posible influencia en la neurogénesis en el hipocampo. Los resultados mostraron que la microglía fagocítica sufría adaptaciones metabólicas en las vías mitocondriales así como en la morfología de las mitocondrias. Sin embargo, no se observaron efectos de la inhibición de la fagocitosis microglial sobre la neurogénesis hipocampal. En conjunto, nuestros datos reflejan la importancia de la fagocitosis microglial en diversos procesos celulares y el papel relevante de GPR34.

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Role of amyloid B oligomers in oligodendrocyte and myelin pathology in Alzheimers¿s disease

QUINTELA LOPEZ, TANIA

Zuzendariak:
ALBERDI ALFONSO, ELENA MARIA
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo caracterizado por la presencia de placas seniles compuestas por agregados del péptido beta amiloide (Aß), siendo las formas solubles las que mejor correlacionan con la progresión de la enfermedad. Aunque ha sido considerada una patología principalmente asociada a la muerte de las neuronas, se ha descrito un deterioro de sustancia blanca incluso previo al daño neuronal. Por tanto, proponemos que el Aß modula directamente la proliferación y la diferenciación de los oligodendrocitos (OLGs), alterando el estado de la mielina y contribuyendo así al deterioro de la sustancia blanca. En esta tesis, hemos observado que Aß modula la diferenciación de los OLGs, promoviendo la síntesis de la proteína básica de la mielina (MBP) a través de la inducción de la traducción local. Esta modulación está mediada por el receptor integrina ß1, Fyn y CaMKII. Además, el análisis detallado sobre el estado de los OLGs y la mielina en el modelo animal de EA triple transgénico reveló un aumento en la síntesis de MBP así como una desregulación en el patrón de diferenciación de los OLGs. Además, tras realizar estudio de la ultraestructura de la mielina observamos que el animal transgénico mostraba un daño en la integridad de la misma que conllevo fallos en la neurotransmisión. Finalmente, paciente con Alzheimer en fases avanzadas también mostraron un aumento de MBP en la corteza prefrontal y en el hipocampo. Asimismo, elevados niveles tanto de MBP como de CNPase se detectaron en pacientes con problemas cognitivos leves. Estos resultados describen el papel del Aß sobre la función oligodendroglial como parte clave en la progresión de la enfermedad.

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Efecto de la neuroestimulación del nervio vago sobre el sistema nervioso vegetativo, en pacientes con epilepsia farmacorresistente.

GARAMENDI RUIZ, IÑIGO

Zuzendariak:
GOMEZ ESTEBAN, JUAN CARLOS
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas crónicas más frecuentes, con un importante impacto en la calidad de vida del paciente. Por tanto, es primordial disponer de tratamientos para el control de las crisis en aquellos pacientes que padecen una epilepsia farmacorresistente (EFR), especialmente si no son candidatos a una cirugía curativa. Entre estas alternativas ha adquirido gran desarrollo la estimulación del nervio vago (ENV). El dispositivo de ENV genera impulsos eléctricos intermitentes que se propagan a través del nervio vago en sentido aferente, reduciendo la actividad epileptiforme. La eficacia de esta terapia ha sido demostrada en diferentes series, Los efectos adversos de este tratamiento son leves, y habitualmente locales. Sin embargo, una de las preocupaciones ha sido la publicación de casos de bradicardia e incluso asistolia. El estudio que hemos realizado en el Hospital Universitario de Cruces confirma que la terapia de neuroestimulación mediante ENV es eficaz y segura en para pacientes con EFR. Además, la seguridad de este tratamiento en la esfera cardiovascular queda confirmada, ya que no se observó ningún caso de arritmia cardiaca, ni taquicardia ni bradicardia. El estudio de disautonomía realizado confirma que el ENV no modifica significativamente la actividad del sistema nervioso autónomo, e incluso podría tener un efecto cardioprotector.

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Calpain 3 in skeletal muscle regeneration: Potential role in satellite cells and in the myogenic differentiation of iPSC-derived muscle progenitors

MATEOS AIERDI, ALBA JUDITH

Zuzendariak:
GOICOECHEA BIANCHI, MARIA;
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE
Aipamenak:
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain
Urtea:
2017
Laburpena:

La distrofia de cinturas de tipo 2A (LGMD2A) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen CAPN3, que codifica la proteasa muscular no lisosomal calpaína 3. Los pacientes sufren una degeneración muscular progresiva que se inicia en la adolescencia y que afecta predominantemente a la musculatura de las cinturas escapular y pélvica y a los músculos proximales. A pesar de que se conoce el origen genético de la enfermedad, se desconoce la función que la calpaína 3 ejerce en el músculo esquelético, y por qué su deficiencia da lugar a la LGMD2A. Estudios recientes sugieren que la calpaína 3 podría participar en el control del ciclo celular y en el mantenimiento de las células satélite. Por ello, este estudio pretende investigar el papel que juega la calpaína 3 en las células satélite y en la regeneración muscular. Para ello, hemos establecido dos estrategias; en la primera, se ha establecido un modelo celular miogénico a partir de iPSCs de pacientes con LGMD2A, en el que se ha estudiado la expresión de la calpaína 3 y su maduración transcripcional a lo largo de la diferenciación miogénica. En la segunda, se ha determinado la expresión de Capn3 en células satélite murinas, tanto en quiescencia como tras su activación, y se ha estudiado el efecto de la ausencia de calpaína 3 en las células satélite a nivel funcional. De estos estudios se concluye que los modelos miogénicos derivados de iPSCs de pacientes de LGMD2A y de controles sanos son una herramienta útil para el estudio de la función de la calpaína 3 en la miogénesis. Por otro lado, la detección de la expresión de Capn3 en células satélite murinas tras su activación sienta las bases para seguir ahondando en el estudio de la función de la calpaína 3 en las células satélite y en la regeneración muscular.

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Characterization of the Isoforms of the Multiple Sclerosis Risk Protein, IL-22 Binding Protein (IL-22BP)

GOMEZ FERNANDEZ, PALOMA

Zuzendariak:
ALLOZA MORAL, IRAIDE;
VANDENBROECK , KOEN
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

The human IL22RA2 gene co-produces three protein isoforms in dendritic cells (IL-22 binding protein isoform-1 [IL-22BPi1], -2 [IL-22BPi2], and -3 [IL-22BPi3]). Two of these, namely, IL-22BPi2 and IL-22BPi3, are capable of neutralizing the biological activity of IL-22. The function of IL-22BPi1, which differs from IL-22BPi2 through an in-frame, 32-amino-acid insertion provided by an alternatively spliced exon, remains unknown. This thesis focuses on the biochemical characterization of the three isoforms (in silico and in vitro), as well as the potential pharmacological targeting thereof. Additionally, it addresses the functionality of the non-synonymous single nucleotide polymorphism (SNP), rs28385692, which is located in IL22RA2 and has been found to be associated with multiple sclerosis (MS). El gen humano IL22RA2 coproduce tres isoformas en las células dendríticas (la isoforma-1 de la proteína de unión a la IL-22 [IL-22BPi1], la -2 [IL-22BPi2] y la -3 [IL-22BPi3]). Dos de ellas, la IL-22BPi2 y la IL-22BPi3, son capaces de neutralizar la actividad biológica de la IL-22. La función de la IL-22BPi1, que difiere de la IL-22BPi2 por una inserción de 32 aminoácidos mediante splicing alternativo, sigue siendo desconocida. El objetivo general de esta tesis es comprender la función y el destino de la IL-22BP mediante la caracterización bioquímica de sus isoformas. Los obteivos específicos son: estudiar la expresión de los transcritos de IL22RA2 y relacionarlos con la secreción de sus isoformas mediante su caracterización bioquímica, así como identificar los factores clave implicados en su plegamiento y secreción e investigar su secreción y función dentro de la célula; evaluar si las chaperonas identificadas pudieran ser utilizadas como posibles dianas terapéuticas que tuvieran efectos diferenciales en la secreción de las isoformas de IL-22BP; y determinar si la variante de riesgo de la EM, rs28385692, tiene efectos funcionales sobre las isoformas de la IL-22BP y en qué medida.

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Neurosonografía fetal avanzada: análisis del desarrollo del cerebro fetal mediante ecografía volumétrica tridimensional

GOROSTIAGA RUIZ-GARMA, ALVARO

Zuzendariak:
BUENO LOPEZ, JOSE LUIS;
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

Aportación de la ecografía tridimensional al estudio del desarrollo evolutivo del cerebro fetal. Se analizan los aspectos básicos de la anatomía cerebral y los aspectos en relación a la obtención y procesado de datos en ecografía volumétrica (tridimensional). Se plantean objetivos relacionados con la capacidad de la ecografía 3D para obtener resultados comparables a la ecografía convencional en 2D en relación a la obtención de biometrías y visualización tanto de cortes como de estructuras cerebrales. Asimismo, se plantea si ciertos parámetros biométricos y antropométricos influyen en la calidad de la ecografía 3D y se pretende establecer un mapa cronológico básico del desarrollo del cerebro fetal. Para ello, se seleccionaron 167 casos de ecografías practicadas a mujeres gestantes entre las semanas 19 y 32 de embarazo en 3 bloques de edad gestacional y se obtuvieron datos que, tras análisis metodológico y estadístico, ofrecieron los resultados obtenidos. Dichos resultados muestran la aportación de la ecografía 3D al estudio prenatal del cerebro fetal y establecen un mapa básico del desarrollo del cerebro fetal en relación a la edad gestacional, ofreciendo una cronología de aparición en ecografía de surcos, cisuras y un gran número de estructuras cerebrales. La ecografía 3D permite una mejora en la visualización del cerebro fetal y puede proponerse como método de apoyo al estudio del desarrollo y la patología cerebral del feto.

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Análisis exploratorio de la influencia sobre dimensiones de personalidad de polimorfismos genéticos funcionales de la catecol-o-metiltransferasa, el transportador de serotonina y la monoamino oxidasa-A, y su interacción con variables ambientales adversas. Un estudio en pacientes con trastornos de la personalidad y controles sanos.

ERKOREKA GONZALEZ, LEIRE

Zuzendariak:
GONZALEZ TORRES, MIGUEL ANGEL;
ZUMARRAGA ORTIZ, MERCEDES
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2019
Laburpena:

Se estudia el efecto de polimorfismos genéticos funcionales de la catecol-o-metil transferasa (COMT), del trasportador de serotonina y de la monoamino oxidasa-A (MAO-A) sobre dimensiones de la personalidad, según el modelo de Livesley, en una muestra de 150 pacientes con trastornos de la personalidad de cluster B y 148 controles sanos. Además, se explora si los polimorfismos estudiados interaccionan con variables ambientales adversas, como la experiencia de trauma y los antecedentes de patología mental en progenitores. Observamos, en la muestra completa de individuos, que los genotipos de la COMT que producen una mayor actividad catabólica de dopamina se asocian a un fenotipo extrovertido-temerario, y en los casos de actividad catabólica más extrema, también a rasgos disociales. En relación a los polimorfismos del transportador de serotonina, hemos hallado que los genotipos de baja actividad se asocian a un perfil disocial en pacientes, no así en controles. Además, al analizar la interacción con las variables ambientales adversas, hemos hallado que la concomitancia de genotipo de baja actividad y trauma se relaciona con mayor Insensibilidad, así como con tendencia a presentar mayor puntuación en otras dimensiones de tipo disocial. Finalmente, no se ha evidenciado ninguna asociación entre el polimorfismo de la MAO-A estudiado y dimensiones de personalidad.

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Caracterización celular y molecular de la miogénesis dérmica de ratón y su posible traslación al humano

NALDAIZ GASTESI, NEIA

Zuzendariak:
IZETA PERMISAN, ANDER;
LOPEZ DE MUNAIN ARREGUI, ADOLFO JOSE
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

El estudio de la miogénesis y de diversas enfermedades neuromusculares requiere generalmente el uso de técnicas in vitro, idealmente de cultivos primarios tridimensionales. En esta tesis, se ha identificado la población de precursores miogénicos de la piel como la de las células satélite del panículo carnoso, se ha propuesto un sistema de aislamiento y cultivo tridimensional para expandir y obtener una diferenciación miogénica de dichas células in vitro, y se ha evaluado su potencial regenerativo in vivo. Asimismo, se ha trasladado este sistema de cultivo y diferenciación celular a biopsias de músculo cremáster humano analizando su potencial miogénico tanto in vitro como in vivo y mostrando así las primeras evidencias de su aplicabilidad en futuras terapias celulares. Por último, se ha estudiado el papel fisiológico del panículo carnoso y se propone su idoneidad para el estudio de diversos procesos biológicos relevantes como la cicatrización o la incorporación de células derivadas de la médula ósea donante tras un trasplante.

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Efecto del aripiprazol en los niveles plasmáticos de prolactina en pacientes diagnosticados de esquizofrenia tratados con risperidona o paliperidona. Factores involucrados.

ARNAIZ MUÑOZ,AINARA

Zuzendariak:
BASTERRECHE IZAGUIRRE, NIEVES;
ZUMARRAGA ORTIZ, MERCEDES

Apego y trastornos mentales graves

GONZALEZ DE ARTAZA LAVESA, MAIDER

Zuzendariak:
CATALAN ALCANTARA, ANA;
GONZALEZ TORRES, MIGUEL ANGEL
Laburpena:

La hipótesis del continuum de la psicosis defiende que tanto sujetos de la población general, como pacientes con un trastorno de personalidad (TLP) o un brote psicótico manifiesto, comparten características cognitivas, comportamentales y emocionales. Por otro lado, los patrones de apego son muy importantes para comprender el papel que desempeñan los factores ambientales en la vulnerabilidad y el desarrollo de la psicosis. En la actualidad existe un número importante de estudios que exploran las asociaciones entre los estilos de apego, la cognición y los síntomas psicóticos. A pesar de ello, se requieren aún más estudios para poder aclarar cómo se relacionan entre sí. Este trabajo está orientado a tratar de conseguir un mejor conocimiento acerca del apego adulto y los trastornos mentales graves, como los primeros episodios psicóticos (PEP) y los TLP. Para ello se ha planteado un doble objetivo. Por un lado, y como principal objetivo, examinar la posible asociación de una variable ambiental como el apego adulto con alteraciones de la cognición social (concretamente las speech illusion y jumping to conclusions (JTC)) y las experiencias psicóticas (positivas, negativas y depresivas), en la muestra total y en los tres grupos de la muestra (PEP, TLP y controles). Y por otro lado, un segundo objetivo sería comparar las diferencias existentes entre los dos grupos clínicos y los controles, en relación al apego adulto, las alteraciones en la cognición social y las experiencias psicóticas. Se han utilizado para este estudio 293 sujetos, de ellos 70 eran pacientes con un PEP, 38 con TLP y 185 controles. Como principales instrumentos de medida utilizamos el ECR-S para el apego adulto, el White Noise para las speech illusion, el Beads para JTC y el CAPE para las experiencias psicóticas. En relación a los resultados, nuestros hallazgos no apoyaron la asociación entre el apego adulto inseguro y la experimentación de speech illusion. Y se observó una mayor frecuencia de este fenómeno en los PEP, seguidos de los TLP y por último de los controles, en línea con anteriores investigaciones. Por otro lado, las personas con un apego seguro, presentaron una menor tendencia a experimentar JTC. En cambio, los que obtuvieron una mayor puntuación en la dimensión evitación y los PEP que mostraron un apego rechazante tenían una mayor probabilidad de JTC. Se dio una mayor frecuencia a la hora de experimentar este fenómeno en el grupo de PEP. Con respecto a las dimensiones de apego adulto, cuanto mayor era el nivel de apego ansioso mayor era la tendencia a experimentar experiencias psicóticas de todo tipo en los tres grupos. En cambio, a mayor puntuación en la dimensión evitación, mayor nivel de síntomas negativos y depresivos en el grupo control y TLP. En relación a los tipos de apego adulto, observamos que a mayor apego seguro, menor era la tendencia a experimentar sintomatología psicótica en la muestra total. En cambio, explorando los tres grupos por separado, los pacientes PEP con apego seguro tenían menos síntomas positivos, los TLP menos sintomatología depresiva y el grupo control menos experiencias psicóticas negativas y depresivas. Por otro lado, también observamos que los PEP con un apego preocupado tenían un mayor nivel de síntomas positivos. Un apego rechazante en la edad adulta, daba como resultado un menor nivel de experiencias psicóticas, en la muestra total y en los tres grupos por separado. Los PEP y TLP con un apego temeroso, presentaban una mayor tendencia a sufrir experiencias psicóticas, excepto los síntomas positivos que se daban en PEP y TLP. En cambio, en la muestra total, a mayor apego temeroso esta tendencia a experimentar sintomatología psicótica aumentaba significativamente. Y por último, los TLP obtuvieron medias más altas que los PEP en experiencias psicóticas negativas y depresivas, y ambos grupos mostraron mayores valores que los controles. En cuanto a los síntomas positivos, tanto los TLP como los PEP, presentaron mayor puntuación que el grupo control.

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How aging, seizures and ATP change the intrinsic properties of adult hippocampal neural stem cells.

MARTIN SUAREZ, SORAYA

Zuzendariak:
ENCINAS PEREZ, JUAN MANUEL
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2018
Laburpena:

El hipocampo del cerebro de la mayoría de los mamíferos, incluyendo humanos, es capaz de generar nuevas neuronas a partir de de células madre neurales (NSCs) lo largo de la vida adulta mediante un proceso llamado neurogénesis hipocampal adulta (AHN). La AHN está implicada en la memoria, el aprendizaje, la separación de patrones y la regulación de la ansiedad. La cantidad total de neurogénesis de un organismo depende de las propiedades de las NSCs. Por ello hipotetizamos que las alteraciones de las propiedades intrínsecas de las NSCs en condiciones fisiopatológicas, como la epilepsia o el envejecimiento, son la causa primera de la AHN disfuncional encontrada en estas condiciones. En efecto hemos comprobado en un modelo murino de epilepsia que las NSCs abandonan su programa neurogénico para generar astrocitos reactivos participando así en la respuesta inflamatoria del hipocampo. Esta transformación está dirigida por la hiperactividad neuronal y hemos identificado al ATP como un posible efector principal en la comunicación entre las neuronas y las NSCs. Las NSCs se van agotando a medida que se activan para generar neuronas, de manera que su población decrece con la edad. Además hemos descubierto que las NSCs que permanecen sin activarse para generar neuronas durante el envejecimiento adquieren un fenotipo (morfológico y funcional) senescente, lo que explica junto a su agotamiento la marcada reducción de la AHN asociada a la edad.

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Glial localization of the cannabinoid CB1 and CB2 receptors in a mouse model of Alzeimer¿s disease/CB1 eta CB2 hartzaile kannabinoideen kokapen gliala alzheimer gaixotasunaren sagu-eredu batean

TERRADILLOS IRASTORZA, ITZIAR

Zuzendariak:
ELEZGARAI GABANTXO, IZASKUN;
GRANDES MORENO, PEDRO ROLANDO
Aipamenak:
Cum Laude
Nazioarteko tesia
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2021
Laburpena:

Alzheimer gaixotasuna adinekoen artean eman ohi den gaixotasun endekapenezko ohikoena da, baita dementzia motarik sarriena ere, kognizio eta oroimen asaldurak sortzen dituena. Oraingoz ez da lortu gaixotasun horren patogenesia argitzea, neuroinflamazio, oxidazio estresa eta gliosi erreaktiboa bezalako aldaketa patologiko ugari deskribatu diren arren. Bestalde, Sistema Endokannabinoideak Alzheimer gaixotasunean duen ekintza neurobabeslea dela eta, mikrogliaren aktibazioa eta Aß-ren neurotoxikotasuna ekidinez, besteak beste, honen azterketa bereziki interesgarria da gaixotasun honetan. Beraz, hemen aurkezten den doktorego tesian, hartzaile kannabinoide nagusien (CB1R eta CB2R) glia-zeluletako adierazpenean ematen diren aldaketak ikertu dira mikroskopia elektronikoaren bidez, astrozito eta mikroglia zelulen prozesuetan, hain zuzen. Honetaz gain, zelula glial hauen prozesuetan gertatzen diren aldaketa morfologikoak ere behatu dira. Bestalde, azterketa hau subikuluko eremuan egin da, plaka senilen pilaketa eta lesio goiztiarra aurkezten duen garunaren eremua delako. 6.5-7.5 hilabetetako adina zuten CB2EGFP/f/f/5xFAD eta CB2EGFP/f/f sagu mutanteak erabili dira. Familiako Alzheimer gaixotasuneko sagu eredua (CB2EGFP/f/f/5xFAD) eta bere kontrola (CB2EGFP/f/f), hain zuzen, eta biek proteina fluoreszente berdea (GFP) adierazten zuten CB2Rren promotorearen adierazpenaren pean. Mikroglia-zeluletako bi hartzaile kannabinoideen adierazpenaren handipena behatu izan dut, eta zelula hauen erreaktibitatearen adierazle diren aldaketa morfologikoak ere. Astrozitoen kasuan, nahiz eta erreaktibitate zeinuak ere topatu ditudan prozesuen morfologian, ez dut aldaketarik behatu CB1R-en adierazpenean. Aldaketa hauen ezagutzeak Sistema Endokannabinoideak eta gliak gaixotasun honen fisiopatologian duten inplikazioa ulertzeko lagungarria izan daiteke, etorkizunean itu terapeutiko bezala kontuan izateko.

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La experiencia de los padres ante el ingreso de sus hijos en una unidad de hospitalización psiquiátrica del niño y adolescente.Una investigación cualitativa mediante grupos focales.

MERAYO SERENO BEATRIZ

Zuzendariak:
FERNANDEZ RIVAS, ARANZAZU;
GONZALEZ TORRES, MIGUEL ANGEL
Aipamenak:
Cum Laude
Kalifikazioa:
Bikain - Cum Laude
Urtea:
2020
Laburpena:

El objetivo del trabajo fue analizar y describir la experiencia subjetiva como padre o madre de un adolescente que haya estado ingresado en una unidad de hospitalización de psiquiatría de niños y adolescentes. Participaron 10 padres y 12 madres en tres grupos focales que se realizaron para la obtención de la información. Del análisis cualitativo de la información emergieron seis categorías, Experiencia antes del ingreso, Experiencia durante el ingreso, y Experiencia después del ingreso, con una organización temporal de las mismas, y, las categorías de Propuestas de mejora, Culpa y Estigma que se encuentran presentes a lo largo de toda la experiencia relatada y modulan en el caso de las dos últimas la experiencia global. Esta investigación cualitativa aporta información sobre la experiencia de los padres de la que no se tiene conocimiento que hubiera sido recogida anteriormente mediante esta metodología en nuestro país. La utilización de esta información podría mejorar la atención a los padres y niños y adolescentes usuarios de las unidades de hospitalización psiquiátrica del niño y adolescente.

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Characterization of the pathological role of the cerebellum in a mouse model of autism

FERNANDEZ GOMEZ, MARTA

Zuzendariak:
PEÑAGARIKANO AHEDO, OLGA