Programa específico: Marie Sklodowska-Curie Individual Fellowship (IF) - European Fellowship

UPV/EHU: Beneficiario
Director de la UPV/EHU: Javier Meana

Inicio del proyecto: 01/04/2018
Fin del proyecto: 31/03/2020

Breve descripción: Los déficits cognitivos representan síntomas nucleares de la esquizofrenia y se consideran factores pronósticos de la enfermedad. Además, son resistentes a los tratamientos disponibles en la actualidad y se sospecha clínicamente que los antipsicóticos atípicos podrían empeorar las condiciones cognitivas de los pacientes esquizofrénicos. Datos preliminares indican la participación de la regulación epigenética de las histonas deacetilasas (HDACs) en este efecto y la posibilidad de la actividad neuroinflamatoria como mecanismo inductor. En la etiopatogenia de la esquizofrenia se ha sugerido un fenómeno de doble impacto. Así, un evento prenatal de priming que induciría vulnerabilidad es seguido por un segundo golpe estresante en la peripubertad. La fisio- y la psicopatología podrían surgir de estos mecanismos a través de la hiperactividad neuroinflamatoria. El objetivo del presente proyecto es estudiar la relación entre los déficits cognitivos y la actividad neuroinflamatoria en un modelo murino de "doble golpe" traslacional basado en la activación inmunitaria materna durante la gestación seguida de aislamiento social en la pubertad. En este modelo animal se evaluará: 1) la expresión génica y proteica de las proteínas de señalización inflamatoria, HDACs y el estado de acetilación de histonas; 2) el estado cognitivo y psicótico mediante pruebas conductuales validadas; 3) la modulación de las respuestas cognitivas mediante el tratamiento crónico con el antipsicótico clozapina, el inhibidor de HDAC SAHA y el inhibidor de la actividad inflamatoria minociclina. Las respuestas cognitivas se relacionarán con alteraciones neuroinflamatorias a nivel molecular. Los hallazgos en el modelo animal se compararán con los obtenidos en el estudio de marcadores de neuroinflamación, expresión de HDACs y estado de acetilación de histonas en la corteza prefrontal humana post mortem de sujetos con esquizofrenia bajo tratamiento antipsicótico o en condiciones libres de fármacos y controles emparejados. En estos sujetos se analizará la posibilidad de un exceso de actividad inflamatoria asociada al tratamiento antipsicótico.