Acrónimo: SN2DNA

Programa específico: Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA)

UPV/EHU: Beneficiario único

IP UPV/EHU: FERNANDO PEDRO COSSIO MORA

Inicio del proyecto: 28/05/2021

Fin del proyecto: 31/05/2024

Breve descripción: La administración de reactivos que dañan el ADN constituye una de las estrategias quimioterapéuticas más efectivas para el tratamiento del cáncer. Las familias de fármacos desarrolladas a lo largo de los años para este fin se basan en reacciones de sustitución nucleofílica de segundo orden (SN2). Se han diseñado candidatos innovadores para mejorar la acción terapéutica de estos compuestos basados ​​en el aumento del número de posiciones electrofílicas (En) del reactivo haciendo que n>2. Este aumento de la electrofilicidad debe generar aductos de entrecruzamiento entre cadenas que deberían dar lugar a lesiones irreversibles en el ADN de las células cancerosas. Las herramientas de química computacional basadas en la mecánica cuántica y el modelado molecular constituyen herramientas clave para una mejor comprensión del daño y la reparación del ADN tras la formación de los complejos unidos covalentemente que distorsionan la doble hélice.

Por tanto, el objetivo del proyecto descrito en esta propuesta es: 1) calcular las estructuras y evaluar los efectos distorsionadores de los aductos de ADN con reactivos quimioterapéuticos polielectrófilos, 2) calcular la cinética de los procesos SN2 consecutivos (tanto en átomos de carbono como en centros metálicos) que implican enlaces cruzados entre cadenas e intracadenas y 3) evaluar in silico las propiedades ADME (Adsorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) de los candidatos sintetizados. Estos objetivos se alcanzarán calculando el comportamiento de diferentes familias de moléculas mediante cálculos mecánicos cuánticos -a nivel de teoría DFT- y de mecánica molecular -basados ​​en el método QM/MM-. Algunos de estos candidatos han sido sintetizados en los laboratorios del grupo anfitrión y los correspondientes resultados biológicos preliminares y prometedores ya están disponibles.