Esta asignatura intenta aplicar el conocimiento a nivel molecular en el tratamiento de diversas patologías. Para ello se analizan métodos experimentales diversos en función del grado de conocimiento de las moléculas implicadas en estas patologías, con especial énfasis en aquellas en las que se conocen detalles estructurales de las dianas. Al ser una asignatura del segundo cuatrimestre del último curso, el alumno tiene el conocimiento básico necesario para realizar esta labor integradora. El objetivo general de la asignatura es que el alumno sea capaz de movilizar su conocimiento general sobre la estructura de macromoléculas, para entender protocolos utilizados en el diseño y optimización de fármacos.

La asignatura esta dividida en dos módulos. En el primero de ellos, se desarrollan los conceptos de estabilidad y plegamiento de proteínas y su relación con procesos patológicos. También la respuesta celular ante situaciones potencialmente patológicas y las posibles terapias aplicables. En el segundo, se tratan de forma sistemática las interacciones entre distintas macromoléculas: proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Se describen los tipos de interacciones que permiten la formación de complejos estables entre las mismas y la regulación de su afinidad relativa. En el bloque de temas interacción proteína-ligando se describen conceptos básicos del diseño y optimización de inhibidores de proteínas. Al ser una asignatura que se imparte en el segundo cuatrimestre del último año del grado, utilizará el conocimiento general adquirido por el estudiante (estructura de proteínas, metabolismo, termodinámica...). Se intentará integrar estos conocimientos para darles una proyección aplicada.

1. Diseño de fármacos. Ciclo de diseño. Diseño racional y combinatorio. Especificidad, afinidad y adaptabilidad de un fármaco. Optimización de inhibidores.

2. Métodos computacionales para el diseño de fármacos (CADD). Molecular docking, cribado de librerías virtuales, LBDD, SBDD,QSAR, docking reverso. Reposicionamiento de fármacos.

3. Patologías conformacionales como diana. Plegamiento proteico. Estados nativo y desnaturalizado. El equilibrio de desnaturalización. Estabilidad termodinámica de proteínas. Medida de la estabilidad conformacional. Interacciones que contribuyen a la estabilidad de las proteínas e importancia relativa. Importancia de la flexibilidad en la funcionalidad proteica (proteínas intrínsecamente desordenadas). Experimento de Anfinsen. Paradoja de Levinthal. Las distintas etapas del plegamiento (intermediarios). Aspectos termodinámicos y cinéticos del plegamiento. Estados de transición e intermediarios. Implicaciones del plegamiento en distintos procesos fisiológicos y patológicos. Plegamiento proteico y patología El problema de la agregación proteica y las chaperonas. Chaperonas intra e intermoleculares. Patologías relacionadas con plegamiento defectuoso de proteínas: enfermedades amiloidogénicas. Características de las transiciones conformacionales asociadas a estas patologías (prión, transtirretina,..). Respuestas celulares al plegamiento defectuoso y agregación proteica. Chaperonas farmacológicas. Terapias actuales y crítica de las mismas.

4. Interacciones proteína, proteína. Naturaleza de las superficies de interacción. Diseño de fármacos. Proteínas intrínsecamente desordenadas. Mecanismos de interacción entre de proteínas.

5. Interacciones proteína-ácidos nucleicos. Interacciones proteína-ácidos nucleicos, ligandos que modulan funciones de ácidos nucleicos, estructuras alternativas como diana.

6. Interacciones lípido-proteína. Interacciones lípido-proteína, métodos para el estudio de interacciones lípido-proteína. Moduladores de las interacciones.

Clases teóricas, seminarios, prácticas de aula y prácticas de ordenador.

• Sistema de Evaluación Final
• Herramientas y porcentajes de calificación:
  • Prueba escrita a desarrollar (%): 65
  • Realización de prácticas (ejercicios, casos o problemas) (%): 10
  • Trabajos en equipo (resolución de problemas, diseño de proyectos) (%): 15
  • Exposición de trabajos, lecturas… (%): 10

EVALUACIÓN CONTINUA



- Prácticas de ordenador individuales (10%)

- Resolución de problemas propuestos en clase (10%)

- Trabajo monográfico sobre un tema relacionado con la asignatura, que se expondrá en grupo (15%).

- Examen escrito (65%)



Para hacer la media en base a estos porcentajes es necesario obtener en el examen escrito más de un 5.



El alumnado que no quiera participar en la evaluación continua podrá renunciar a ella oficialmente mediante un escrito dirigido al profesorado responsable, que deberá entregar en un plazo máximo de 9 semanas lectivas desde el comienzo del cuatrimestre.



EVALUACIÓN FINAL



En la evaluación final el examen escrito computará por el 100% de la nota. Este examen podrá incluir ejercicios o cuestiones adicionales correspondientes a las actividades complementarias realizadas en la evaluación continua.



RENUNCIA A LA EVALUACIÓN



Para el alumnado, sujeto tanto a evaluación continua como final, bastará con no presentarse a la prueba final para que la calificación final de la asignatura sea no presentado o no presentada.

En la convocatoria extraordinaria se utilizarán los mismos criterios que en la evaluación ordinaria, salvo con el alumnado que no hayan superado las actividades complementarias, en cuyo caso el examen escrito computará por el 100% de la nota. Dicho examen podrá incluir ejercicios o cuestiones adicionales correspondientes a las actividades complementarias realizadas en la evaluación continua.



RENUNCIA



Para el alumnado, sujeto tanto a evaluación continua como final, bastará con no presentarse a la prueba final para que la calificación final de la asignatura sea no presentado o no presentada.

El uso de la plataforma eGela es obligatoria.

Bibliografía básica

-Creighton, T.E. "Protein Structure. A practical Approach". IRL Press, 1990.

-Branden, C. y Tooze, J. "Introduction to protein structure". 2nd Edition. Garland Publishing, 1999.

-Creighton, T. E. "Proteins. Structures and molecular properties". W. H. Freeman & Co., 1994.

Bibliografía de profundización

-Fersht, A. "Structure and mechanism in protein chemistry". W.H. Freeman & Co., 1999.
-Lesk, A. M. "Introduction to protein architecture". Oxford University Press, 2000.
-Gómez-Moreno, C y Sancho J. (coords.) "Estructura de proteínas". Ariel Ciencia, 2003.

Revistas

Revisiones sobre los temas tratados en la asignatura que se publiquen en revistas especializadas.

Direcciones web

http://www.rcsb.org/pdb/
Protein Data Bank (PDB): banco de datos que contiene listados de coordenadas atómicas para las proteínas y ácidos nucleicos cuya estructura tridimensional ha sido resuelta.
http://pdb-browsers.ebi.ac.uk/
Un sitio que hace más fácilmente navegable el PDB. Se recomienda usar esta dirección para buscar e importar archivos de coordenadas atómicas de proteínas.
http://ndbserver.rutgers.edu/NDB/
Nucleic Acid Data Bank (NDB): banco de datos que contiene las coordenadas atómicas de ácidos nucleicos y oligonucleótidos cuya estructura tridimensional ha sido resuelta. Más recomendable que el PDB para buscar archivos de coordenadas atómicas de ácidos nucleicos.
http://www.umass.edu/microbiol/rasmol
Contiene los programas RasMol y derivados, que pueden importarse gratis (freeware). Se recomienda utilizar RasMol 2.6 como programa general para visualizar estructuras de proteínas y ácidos nucleicos en entorno PC y Mac. Utiliza listados de coordenadas en formato pdb.
http://www.ebi.ac.uk/
Sitio del European Bioinformatics Institute. Bases de datos y programas para análisis de secuencias y estructuras.
http://www.expasy.ch/
Sitio del Swiss Institute of Bioinformatics para el análisis de secuencias y estructuras de proteínas.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Sitio del National Center for Biotechnology Information. Bases de datos y programas de Biología Molecular, incluyendo varios relacionados con Biología Estructural. Acceso al banco de datos de secuencias GenBank.
http://cmm.info.nih.gov/modeling/
Sitio del Center for Molecular Modeling del NIH.
http://www.csb.yale.edu
Sitio del Yale Center for Structural Biology.