Ikerketa lerroak

Minbiziaren ezaugarri nagusiena zelularen homeostasiaren aldaketan datza. Aldaketa horren erantzule diren mekanismoen artean ziklo zelularraren erregulazio desegokia, zelula barneko seinaleztapen ezohikoa eta proteinen itzulpen ondoko eraldaketa-prozezuen akatsak daude. Mekanismo hauen azterketa eta minbiziaren sorreran duten eraginaren azterketa  dira gure ikerketa taldearen helburu nagusiak. Prozezu horien ezagutzak, praktika klinikoan erabiltzeko estrategia terapeutiko berrien sorreran lagundu dezake.

Gure taldea zelularen homeostasiaren kontrolean parte hartzen duten  mekanismo molekularren azterketan zentratuta dago eta horretarako 3 lerro osagarri garatu ditu:

1. Ikerketa lerroa. Erretinoblastoma/E2F –ren bidea ziklo zelularraren erregulazioan

RB/E2F bidea erabakigarria da DNAren erreplikazioaren erregulazioan eta ziklo zelularrarenabantzuan. Izan ere, E2F transkripzio faktoreen aktibitatearen erregulazio desegokia minbizi mota ia guztien ezaugarria da. E2F familian 8 gene aurkitu dira, baina oraindik ere beraien funtzio espezifiko eta teilakatuak ez dira argitu. Hain zuzen, lerro honen helburua beraien ikerketa da.

Batetik, E2F1 eta E2F2 geneek arearen fisiopatologian duten eragina aztertzen ari gara. Horretarako, genetikoki eraldatutako saguak erabiltzen ditugu, E2F1/2 knockout saguak, sagu horietan diabetesarekin eta arearen endekapenarekin erlazionatutako prozesuak ikertuz. Aldi berean, E2F2rekin interakzionatzen dituzten proteinen azterketa funtzionala egiten ari gara, proteina hauen aurkikuntza hurbilketa proteomikoen bidez egin delarik.

Bestetik, E2F7ren funtzioa eta erregulazioa aztertzen ari gara. RNA-seq, ChIP-seq eta interakzio-proteomikako teknikak erabiliz, bere itu geneak (mRNA eta mikroRNA) etaberarekin interakzionatzen duten proteinak ikertzen ari gara. Ezagutza guzti honek, transkripzio faktore honen erregulazio desegokiak ezegonkortasun genomikoan duen eragina ulertzen lagunduko du.

2. Ikerketa lerroa. GTPasa monomerikoak eta beraien eragina zelula barneko seinaleztapenean

Zelula barneko seinaleen koordinazioa funtsezkoa da zelulek jasotzen dituztenkinadei modu egokian erantzuteko. Gure ikerketaren muina ondoko hau da: zelulek,geneen aktibazioa eta ziklo zelularreko kontrolerako seinaleztapen-sare desberdinak nola integratzen dituzten ulertzea,eta kontrol hori ubikitinazio eta zelulen metabolismoa erregulatzen duten seinaleen bidez nola egiten den atzitzea. Zehazki, aztertzen ari gara nola eragiten duen IL-2ren hartzailetik sortutako seinaleak Rac GTPasaeta Glukogeno fosforilasa(PYG)molekulen aktibazioan, eta nola Rac1/PYG seinalizazio-bideak erregulatzen duen ziklo eta hazkuntza zelularra maila genomikoan.

3. Ikerketa lerroa: Ubikitinazioa eta proteinen garraio nukleozitoplasmikoa tumoreen garapenean

Ikerketa lerro honetan, proteina askoren funtzio egokirako garrantzitsuak diren eta erlazionatuta dauden bi prozesu aztertzen ari gara: ubikitinazioa eta nukleo eta zitoplasmaren arteko proteinen garraioa. Prozesu bi horien asaldurak tumoreen garapenean nola eragiten duten ikertzen dugu, minbizia tratatzeko bide terapeutiko berriak garatzeko asmoz. Batetik, ubikitinazioaren erregulazioan garrantzia duten proteina familia bat, desubikitinasen familia (DUBak),ikertzen dugu, eta bestetik proteinak zitoplasmara esportatzeko hartzaile nagusia (CRM1) aztertzen dugu.

DUB-en ikerketan proteomikako, mutagenesi zuzenduko eta gene isilarazpeneko metodoak erabiltzen ditugu USP1 eta USP2 desubikitinasen sustratu berriak identifikatzeko, eta beraien aktibitatearen aldaketak transformazio zelularrean duten eragina ulertzeko. Gainera, in vitro entseiuak erabiltzen ditugu USP1-en inhibitzaile berrien balizko efektu terapeutikoa neurtzeko asmoz.

CRM1 proteinaren interaktoma (berarekin interakzionatzen duten proteinenmultzoa)sistematikoki aztertzen ari gara, eta baita, leukemia mieloide kronikoan (CML) identifikatu diren hartzaile honen aldaera mutatuen azterketa funtzionala. CRM1-en inhibitzaileak agente terapeutiko bezala berriki erabiltzen hasi dira minbiziaren aurkako entseiu klinikoetan. Kontrako ondorioak eta gaixo desberdinek tratamenduari emandako erantzuna aurreikusten lagunduko duten biomarkariak identifikatuz, aurrera daramagun oinarrizko ikerketak inhibitzaile berri hauen garapenean lagundu dezake.