Líneas de investigación

La principal característica que define a los procesos tumorales es la alteración de la homeostasis celular. Entre los mecanismos que pueden causar dicha alteración se encuentran la desregulación del ciclo celular, la señalización intracelular anormal y los defectos en los procesos de modificación postraduccional de las proteínas. La caracterización detallada de estos mecanismos, y el modo en que contribuyen al proceso de transformación neoplásica constituyen los objetivos principales de estudio de nuestro grupo de investigación. Su elucidación podría contribuir a la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas a implementar en la práctica clínica.

Nuestro grupo trabaja activamente en el estudio de los mecanismos moleculares que participan en el control de la homeostasis celular, a través de 3 temáticas generales que constituyen las 3 líneas principales de investigación  sobre las que se vertebra el grupo:

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN 1. La ruta de Retinoblastoma/E2F en la regulación del ciclo celular

La ruta Rb/E2F es crítica a la hora de regular la replicación del DNA y la progresión en el ciclo celular. De hecho, la actividad transcripcional de los factores E2F se encuentra desregulada en prácticamente todos los cánceres. Se han identificado hasta 8 genes en la familia E2F, cuyas funciones específicas y compartidas están aún por dilucidar. Su investigación constituye el objetivo de esta línea.

Por un lado, estamos estudiando el mecanismo molecular por el que E2F1 y E2F2 regulan la fisiopatología pancreática. Haciendo uso de ratones modificados genéticamente, estamos analizando los mecanismos implicados en la diabetes y degeneración pancreática mostrada por ratones knockout para E2F1/2. Al mismo tiempo, estamos llevando a cabo la caracterización funcional de un grupo de proteínas que interaccionan con E2F2, identificadas recientemente por el grupo mediante abordajes proteómicos.

Por otro lado, estamos analizando la regulación y función de E2F7. Haciendo uso de metodologías de RNA-Seq, ChIP-Seq, y Proteómica de Interacción, estamos identificando y caracterizando funcionalmentelas dianas génicas (mRNAs y microRNAs) de E2F7, así como las proteínas que interaccionan con este factor E2F, con objeto de comprender el modo en que su actividad desregulada puede contribuir a la inestabilidad genómica.

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN 2. Las GTPasas monoméricas y su actuación en la señalización intracelular

La coordinación de las señales intracelulares es clave para que las células respondan de forma controlada a los mensajes que reciben. Nuestra investigación se interesa en entender cómo las células integran las diferentes redes de señalización que conducen a la activación génica y entrada del ciclo celular y a su control mediante la ubiquitinización de proteínas, con las señales que regulan el metabolismo celular. Concretamente, estamos estudiando cómo se procesa la señal emanada desde el receptor de IL-2 para activar a la GTPasaRac y PYG, y cómo ejerce su regulación a nivel genómico la ruta de señalización Rac1/Glucógeno Fosforilasa sobre el ciclo celular y la proliferación celular.

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN 3: La ubiquitinación y el transporte nucleocitoplásmico de proteínas en el desarrollo tumoral

En esta línea de investigación estudiamos dos procesos, relacionados entre sí, que son críticos para el correcto funcionamiento de numerosas proteínas celulares: la ubiquitinación y el transporte entre el núcleo y el citoplasma. Estudiamos el modo en que las alteraciones de estos procesos contribuyen al desarrollo de los tumores, con el objetivo último de diseñar y facilitar la implementación de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer. Nos centramos, por una parte, en una familia de enzimas reguladoras de la ubiquitinación denominadas deubiquitinasas (DUBs), y por otra, en el principal receptor de exportación de proteínas al citoplasma, denominado CRM1.

En lo que respecta a las DUBs, utilizamos métodos de proteómica, mutagénesis dirigida y silenciamiento génico para identificar nuevos sustratos de dos de estas enzimas, USP1 y USP21, y comprender el modo en que su actividad alterada puede contribuir a la transformación celular. Además, utilizamos ensayos in vitro para evaluar el potencial efecto terapéutico de nuevos inhibidores de USP1.

En cuanto a CRM1, estamos realizando un estudio sistemático de su interactoma (el conjunto de proteínas con las que interacciona en la célula) y un análisis funcional de las variantes mutadas de este receptor identificadas en pacientes con leucemia mieloide crónica (CML). Los inhibidores de CRM1 representan una nueva clase de agentes antitumorales que se están actualmente evaluando en ensayos clínicos. Con nuestros estudios básicos sobre esta proteína podemos contribuir al desarrollo de estos nuevos inhibidores, identificando biomarcadores que ayuden a predecir potenciales efectos adversos y la respuesta de diferentes pacientes al tratamiento.