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De acuerdo con las últimas estimaciones, una persona adulta tiene unos 30 billones de células, todas esencialmente con la misma información genética, los mismos genes. Sin embargo, los diferentes tipos de células de un individuo son morfológica y funcionalmente muy diferentes: por ejemplo, una neurona es bien diferente de una célula del pulmón. ¿Cómo es posible? La clave está en el modo en que usan su información genética.

Las moléculas de DNA son las portadoras de la información genética. Sus mensajes se establecen combinando, en diferente orden y a lo largo de unos pocos miles de posiciones, las cuatro letras que constituyen su vocabulario: A, C, G, y T (que corresponden a los nucleótidos Adenina, Citosina, Guanina y Timina). Las moléculas de DNA son extraordinariamente largas, y se empaquetan  ordenadamente  mediante interacciones con otras moléculas, fundamentalmente unas proteínas llamadas histonas, constituyendo la cromatina. En el empaquetamiento de la cromatina, las histonas forman una estructura globular sobre la que el DNA gira un par de veces.

Los mensajes contenidos en los genes se utilizan para sintetizar proteínas. Este proceso de síntesis de proteínas a partir de la información genética se llama expresión génica. Las proteínas son las auténticas ejecutoras de las órdenes contenidas en el DNA: el funcionamiento, la reproducción e incluso la muerte de las células son procesos dependientes de la actuación de proteínas, así que las diferencias en la morfología y la función celular se deben a las proteínas que están presentes en cada caso, es decir, al conjunto de genes que se expresan.

Para que las funciones celulares puedan realizarse fielmente, es necesario que la secuencia de aminoácidos de las proteínas sea correcta y que cada proteína aparezca en la cantidad apropiada en el momento adecuado. La primera condición, la secuencia correcta de aminoácidos, depende principalmente de la secuencia de nucleótidos en los genes correspondientes: si en un gen se produce una mutación, la secuencia de aminoácidos de la proteína resultante podría estar alterada y la proteína no funcionar correctamente. La segunda condición, que la proteína aparezca cuando es necesaria y en la cantidad adecuada, es un asunto biológicamente mucho más complejo, que requiere de mecanismos que regulen la expresión de los genes en cada célula y que lo hagan de forma integrada en el conjunto de células de un órgano y de un organismo. A algunos de estos mecanismos de regulación nos referimos, precisamente, cuando hablamos de epigenética.

Los mecanismos epigenéticos regulan la expresión de los genes modificando la conformación de la cromatina, sin alterar la secuencia en el DNA: se trata de modificaciones químicas del DNA (metilaciones en algunas citosinas que forman parte de las denominadas islas CpG) o de las histonas (acetilaciones, forforilaciones, metilaciones). Estas modificaciones en ambos tipos de  moléculas constituyen "marcas" epigenéticas" en la cromatina, que afectan a la expresión de los genes. Así, una zona del genoma puede estar marcada de forma que la cromatina esté "abierta", accesible y sea activa en la síntesis de proteínas, o bien puede estar marcada de diferente manera y estar "cerrada", inaccesible y no ser activa.

La modificación del genoma mediante la adición de marcas epigenéticas tiene gran relevancia biológica, ya que interviene en procesos tan importantes como la diferenciación celular: las células de un embrión temprano (con una o muy pocas células) son totipotenciales, es decir, tienen la capacidad de generar todos los tipos de células de un organismo. Sin embargo, según el embrión adquiere un mayor número de células, éstas van diferenciándose hacia un tipo de célula determinado. En esta progresión intervienen mecanismos epigenéticos que silencian determinados genes y mantienen activos otros, permitiendo que el conjunto de genes que se expresan en un tipo celular (por ejemplo, una neurona) sea diferente de los que se expresan en otro (por ejemplo, una célula del pulmón).

Los fallos en la regulación epigenética están también implicados en el origen de algunos tipos de tumores: los genes "supresores de tumores" son responsables de la síntesis de proteínas que detienen la proliferación celular, así que la aparición de marcas epigenéticas anormales que inactivan la expresión de estos genes, conduce a que las células proliferen sin control y a que aparezcan tumores.

Hay dos cuestiones adicionales que confieren especial relevancia a los cambios epigenéticos. Una es que los cambios epigenéticos son sensibles a factores externos: la dieta, hábitos como el ejercicio físico, fumar, beber, consumir drogas o la presencia de determinados patógenos y bacterias intestinales pueden influir en la modificación de las marcas epigenéticas y pueden, por tanto, alterar los patrones de expresión de los genes y tener efecto sobre características morfológicas, el envejecimiento, la aparición de enfermedades o, incluso, el comportamiento. Otra cuestión importante es que son reversibles: determinadas moléculas químicas y procedimientos experimentales pueden modificar las marcas epigenéticas y conseguir, por ejemplo, que una célula diferenciada pase a ser totipotencial o que se reactiven genes supresores de tumores, evitando así la proliferación celular incontrolada. No es extraño, por tanto, que campos como la medicina regenerativa o la oncología estén muy interesados en conocer en detalle los cambios epigenéticos y en desarrollar procedimientos para modularlos.

Fotos: Mikel Mtz. de Trespuentes. UPV/EHU.